Genezen met gentherapie

Stel je voor: je bent ziek. Niet omdat je geveld bent door een griepje dat binnen een paar dagen weer over is. Je hebt de pech dat je een zeldzame erfelijke aandoening hebt. Jarenlang was zo’n aandoening dan niet te genezen en kreeg je te maken met medicijnen die op z’n hoogst je aandoening wat minder erg maakte. Maar dat verandert misschien binnenkort. Hoe zit dat?

Stel je nu eens voor dat je deze ziekte kunt genezen door heel gericht het DNA aan te passen dat de ziekte veroorzaakt. Artsen zijn nu druk bezig met het onderzoeken van deze mogelijkheid. Volgens de American Society of Gene & Cell Therapy zijn er zo’n 2155 gentherapieën op dit moment in een fase van ontwikkeling, van onderzoek in het lab tot en met studies in mensen.

De EMA, het Europees Geneesmiddelenbureau, heeft op ons continent momenteel 19 gentherapieën goedgekeurd. In Amerika zijn door de FDA, de Amerikaanse tegenhanger van de EMA, zo’n 33 therapieën goedgekeurd voor gebruik. En dat aantal groeit snel: de verwachting is dat de FDA vanaf dit jaar zo’n tien tot twintig therapieën per jaar mogelijk maakt.

Er komt dus een golf van gentherapieën op ons af. Dat is goed nieuws, zeker omdat gentherapieën misschien een behandeling bieden voor ziekten waarvoor nu geen (genezende) behandeling bestaat, zoals voor veel zeldzame erfelijke aandoeningen. Tegelijkertijd roept de toenemende ontwikkeling en groei van het onderzoeksveld ook ethische en maatschappelijke vragen op. Maar wat is gentherapie precies? Dat leg ik je uit.

Wat is gentherapie?

Door middel van gentherapie proberen wetenschappers een erfelijke (genetische) ziekte bij de bron aan te pakken. Dit doen ze door veranderingen in het DNA aan te brengen. DNA is een soort handleiding die in elke cel van je lichaam zit. Het bevat instructies voor hoe de cel eiwitten en andere onderdelen moet maken om een organisme te laten functioneren. Een fout in de handleiding zorgt er dan soms voor dat een eiwit niet op de juiste manier, of zelfs helemaal niet, wordt gemaakt. Hierdoor kan je ziek worden.

Gentherapie werkt op veel verschillende manieren. Er zijn bijvoorbeeld verschillen in hoe het gen wordt aangepast, welke aanpassing er wordt gedaan, en met welke techniek.

Hoe herstel je een ‘fout’?

Er zijn verschillende manieren waarop onderzoekers proberen de fout in het DNA te herstellen. Een manier is door het goede gen aan de cel toe te voegen. De oorspronkelijke fout blijft in het DNA aanwezig, maar de cel krijgt als het ware een reservekopie. Daarmee kan de cel toch het juiste eiwit maken. Dat is een beetje vergelijkbaar met het toevoegen van een extra instructie aan de handleiding, zonder de originele tekst te verwijderen. Uiteindelijk rolt er dan wel een juist eiwit uit de ‘fabriek’ van je cel.

Gene editing is een andere manier om fouten in het DNA te herstellen. In plaats van een reservekopie toe te voegen, proberen onderzoekers de fout in de handleiding zelf te corrigeren. Een manier om dat te doen is door middel van CRISPR-Cas9. Dan knip je bijvoorbeeld de foute code als het ware uit het dna, en vervang je het door de juiste.

Reparatie

Er zijn verschillende manieren om de juiste instructie in de cel te brengen. Bijvoorbeeld met behulp van een (onschadelijk gemaakt) virus, die als een soort postbode het goede gen (de reservekopie) of de onderdelen die nodig zijn om het gen te repareren bij de cel aflevert. Een groot deel van de gentherapieën die op dit moment worden onderzocht, werken met zo’n virus. Niet zo gek, want virussen zijn experts in het binnendringen van cellen.

Dat werkt op verschillende manieren. Sommige virussen voegen het gen toe aan het DNA, waardoor de nieuwe instructie echt onderdeel wordt van de handleiding. Andere virussen leveren het goede gen wel bij de cel af, maar laten het niet ‘integreren’ in het DNA. Het goede gen blijft dan als los, zelfstandig stukje informatie in de cel aanwezig.

Wetenschappers doen ook onderzoek naar het ontwikkelen van gentherapieën die zonder virus werken. Bijvoorbeeld met vetbolletjes, of door tijdelijk de omgeving rondom de cel te veranderen, waardoor de cel de stoffen die aanwezig zijn rondom de cel opneemt.

Welke cellen worden aangepast?

Bij gentherapie kun je niet alleen verschillende technieken gebruiken, maar tot op zekere hoogte ook kiezen waar in het lichaam je het DNA aanpast. Dit hangt af van welke manier je gebruikt om het ‘goede’ gen naar de cel te brengen, maar ook welke ziekte je probeert te behandelen. Ook kan je een onderscheid maken tussen lichaamscellen die worden aangepast en kiemlijn (germline) aanpassingen.

Als je lichaamscellen aanpast, zoals spiercellen, zenuwcellen of bloedcellen, verandert alleen de patiënt zelf. Eventuele kinderen erven de aangepaste genen dan niet. Een beetje te vergelijken met het repareren van een kapotte of foutieve zin in één boek, zonder dat het volgende boek in de serie (de volgende generatie) mee verandert.

Kiemlijn-aanpassingen zijn anders. Daarbij pas je het DNA in eicellen, zaadcellen of embryo’s aan. De veranderingen komen dan niet alleen in de persoon die je behandelt, maar worden ook doorgegeven aan volgende generaties. Alsof je niet alleen een boek herschrijft, maar meteen ook alle volgende drukken van dat boek aanpast.

In veel landen is het aanpassen van de kiemlijn bij mensen niet toegestaan, onder andere omdat we nog lang niet zeker weten wat de gevolgen zijn voor latere generaties.

Waar wordt het DNA aangepast?

Een laatste onderscheid is waar je het DNA aanpast. Sommige gentherapieën belanden direct in het lichaam, en zorgen daar voor een verandering. Dit zijn zogeheten in vivo-therapieën. Een voorbeeld is Zolgensma, een gentherapie om SMA, een erfelijke spierziekte, te behandelen.

Bij ex vivo-therapieën haal je de te behandelen cellen eerst uit het lichaam, voordat je ze aanpast. Later worden de aangepaste cellen weer terug in het lichaam gebracht. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij een experimentele gentherapie tegen sikkelcelziekte.

Het behandelen van een ziekte door middel van een gentherapie klinkt veelbelovend: pak de ziekte bij de bron aan, en je bent voor de rest van je leven geholpen. Toch kleven er ook serieuze risico’s aan deze manier van het behandelen van ziekten. Zo kunnen patiënten een sterke immuunreactie krijgen tegen het virus, of wordt het DNA ook op andere plekken aangepast, met onbedoelde (en vaak onbekende) gevolgen. Er zijn deelnemers aan onderzoeken naar gentherapie die kanker ontwikkelden en er zijn zelfs proefpersonen overleden tijdens klinische proeven. Dat is zeldzaam, maar laat wel zien hoe belangrijk het is om een therapie en de mogelijke gevolgen goed te onderzoeken.

Risico's

Hoe groot de risico’s zijn, hangt ook af van de keuzes die je bij de ontwikkeling van de therapie maakt. Bijvoorbeeld of het om een in vivo- of ex vivo-toepassing gaat, en of het toegevoegde genetisch materiaal wel of niet in het DNA integreert. Zo lijken virussen die genetisch materiaal integreren in het DNA van de cel, een hoger risico op kanker te geven. Tegelijkertijd kunnen ze op de lange termijn mogelijk effectiever zijn dan niet-integrerende virussen, omdat het toegevoegde gen stabieler aanwezig blijft.

Wat de risico’s rondom gentherapieën extra lastig maakt, is dat er nog veel onzekerheid is over de precieze risico’s en langetermijngevolgen. Bovendien zijn de gevolgen – zowel voordelig als negatief – vaak onomkeerbaar. Daar komt bij dat je een gentherapie meestal maar een keer kan geven. Het afweersysteem van het lichaam herkent het eerder gebruikte virus als ‘indringer’ en schakelt het uit. De keuze voor een gentherapie is dus niet alleen ingrijpend, maar vaak ook definitief. Het kan betekenen dat andere, mogelijk betere therapieën in de toekomst niet meer mogelijk zijn.

Ethische vragen rondom gentherapie

Het ontwikkelingsveld rondom gentherapie is complex. Er zijn veel verschillende manieren waarop een gentherapie kan werken; het type cellen dat je behandelt, voor welke ziekte, en welke je kiest om de genetische aanpassing te doen. Elke aanpak brengt weer andere voordelen, risico’s en ethische afwegingen met zich mee. Er spelen andere vragen en afwegingen tussen een therapie die je toepast bij volwassenen en die buiten het lichaam op cellen wordt uitgevoerd, zoals bij hemofilie, en een therapie die bedoeld is voor een aandoening die al op jonge leeftijd, in het lichaam, behandeld moet worden, zoals SMA of Duchenne Spierdystrofie. Wanneer een therapie gewenst of verantwoord is, is dus niet eenduidig.

Daarbij spelen ook andere maatschappelijke vragen een rol, zoals beschikbaarheid, toegang en betaalbaarheid. De gentherapieën die op dit moment zijn goedgekeurd, hebben een flink prijskaartje, soms tot in de miljoenen euro’s per behandeling. Tegelijkertijd is er nog veel onzekerheid over hoe lang de werking van een therapie aanhoudt, omdat de effecten op de lange termijn nog niet (voldoende) onderzocht zijn.

Om al deze redenen vraagt de ontwikkeling van gentherapie om zorgvuldige reflectie. Daarbij is het belangrijk dat niet alleen onderzoekers meedenken, maar ook de mensen voor wie de therapie bedoeld is, en andere betrokkenen zoals artsen, beleidsmakers en patiëntenorganisaties.