Artsen genezen erfelijke bloedziekten met CRISPR-Cas

De ontwikkeling van de DNA-bewerkingsmethode CRISPR-Cas creëerde een revolutie in de micro- en moleculaire biologie, omdat deze tool heel precies genen aan en uit kan schakelen. Ook kunnen onderzoekers met deze methode bepaalde ziekten voorkomen door gericht genen te repareren of aan te passen in embryo’s, zoals de Chinese wetenschapper Jiankui He van de Universiteit in Shenzhen deed bij de tweeling Lulu en Nana.

Onlangs slaagden Amerikaanse en Zwitserse wetenschappers van de bedrijven CRISPR Therapeutics en Vertex Pharmaceuticals Incorporated er voor de eerste keer in om met CRISPR-Cas volwassen patiënten te genezen. Twee patiënten met thalassemie en één patiënt met sikkelcelziekte hebben daardoor geen medicijnen of bloedtransfusies meer nodig.

Foetaal hemoglobine

Sikkelcelziekte en thalassemie zijn erfelijke vormen van bloedarmoede. Beide ziekten ontstaan door een fout in het hemoglobine, een stofje in het bloed dat zuurstof door het lichaam vervoert. Wetenschappers activeerden met CRISPR-Cas een andere vorm van hemoglobine, die normaal alleen actief is bij baby’s in de baarmoeder: het foetaal hemoglobine. Die variant bevat geen fouten en kan de rol van het defecte hemoglobine overnemen.

Binnen de eerste levensmaanden van een baby vindt er een overgang plaats van foetaal hemoglobine naar de volwassen vorm van deze zuurstofvervoerder. Een specifieke remmer blokkeert dan de aanmaak van het foetaal hemoglobine. De gentherapie richt zich op die remmer: met CRISPR-Cas knipten de onderzoekers de genetische code ervoor kapot. Daardoor bevatten de rode bloedcellen weer foetaal, en functioneel, hemoglobine. In de maanden na de gentherapie steeg het percentage foetaal hemoglobine bij patiënten van bijna nul naar ongeveer vijftig procent.

Buiten het lichaam

De gentherapie wordt uitgevoerd in stamcellen van de patiënt, omdat die alle bloedcellen, waaronder de rode, in het lichaam produceren. Artsen isoleerden die stamcellen uit het beenmerg van de patiënten om ze vervolgens in het laboratorium genetisch aan te passen. Achtergebleven stamcellen in het beenmerg van de patiënt blijven echter wel rode bloedcellen met het defecte hemoglobine aanmaken. Daarom vernietigden artsen deze stamcellen met chemotherapie voordat ze de genetisch gemodificeerde stamcellen terugplaatsen.

Dat de behandeling van de cellen buiten het lichaam plaatsvindt, is een groot voordeel volgens John van der Oost, microbioloog aan Wageningen University & Research. Hij is niet betrokken bij het onderzoek, maar wel pionier in CRISPR-Cas. “Omdat de wetenschappers aanpassingen in het laboratorium maken, kunnen ze na de CRISPR-Casbehandeling het DNA van de stamcellen van begin tot eind ‘nalezen’ en controleren of het moleculaire gereedschap de juiste aanpassingen gemaakt heeft.” Artsen plaatsen dan alleen die stamcellen terug in de patiënt waarvan het DNA de beoogde aanpassingen heeft en de rest van het DNA onveranderd is. “Op die manier kan zo’n gentherapie foutloos uitgevoerd worden”, aldus Van der Oost.

Stamceltransplantaties

Bart Biemond, internist-hematoloog en hoogleraar hemoglobinopathie bij het Amsterdam UMC en de Universiteit van Amsterdam (UvA), specialiseert zich al jaren in sikkelcelziekte en thalassemie. Hij is zelf niet betrokken bij dit specifieke onderzoek, maar noemt de therapie veelbelovend. “De patiënten in dit onderzoek zijn genezen van hun aandoening en hebben bloedgehaltes die ze daarvoor nooit gehad hebben”, zegt Biemond. “Ik zie zeker toekomst in deze nieuwe gentherapie.”

Op dit moment behandelen Biemond en zijn collega’s van het Amsterdam UMC sikkelcelziekte en thalassemie met stamceltransplantaties. Daarbij vervangen ze de stamcellen van de patiënt door die van een gezonde broer of zus. “Deze methode is succesvol: alle transplantaties die wij tot nu toe hebben verricht bij volwassen sikkelcelpatiënten zijn geslaagd en vereisen geen chemotherapie”, zegt Biemond. Stamceltransplantatie bij thalassemie voeren artsen vrijwel uitsluitend uit bij kinderen en daarbij is chemotherapie wel noodzakelijk. Het probleem is dat maar één op de tien patiënten een geschikte stamceldonor heeft. Een transplantatie met genetisch aangepaste stamcellen van de patiënt zelf zou daarom een goed alternatief zijn voor patiënten die geen geschikte stamceldonor hebben.

Naast stamceltransplantaties behandelen artsen sikkelcelziekte met het oude chemotherapeuticum hydroxyurea. Dit medicijn stimuleert, net als de gentherapie, de aanmaak van foetaal hemoglobine, maar is minder efficiënt. Andere medicijnen voorkomen de sikkelvorming van de rode bloedcellen of zorgen voor een hogere zuurstofopname in het bloed, maar die medicijnen zijn nog niet op de markt. “Een bijkomend nadeel is dat die medicijnen niet de heftige botpijnen voorkomen”, zegt Biemond. Een ander geneesmiddel remt het plakken van de rode bloedcellen en vermindert daarmee wel het aantal pijnaanvallen, maar geneest de ziekte niet. Met gentherapie gebeurt dat wel.

Zware behandeling

Het klinisch onderzoek van de gentherapie voor sikkelcelziekte en thalassemie bevindt zich nu in de beginfase, maar Biemond verwacht dat deze vorm van gentherapie binnen vijf jaar op de markt is. Toch zitten er nog haken en ogen aan de nieuwe methode. “Het principe klinkt vrij simpel, maar het is een zware behandeling”, waarschuwt Biemond. Patiënt krijgen een hoge dosis chemotherapie om de niet-aangepaste stamcellen te doden. Een patiënt moet daarom wel fit genoeg zijn om de gentherapie te ondergaan.

Chemotherapie heeft bovendien bijwerkingen en het verhoogt de risico op infecties en het leidt tot onvruchtbaarheid. Vooral bij beenmergtransplantaties of gentherapie op de kinderleeftijd vormt onvruchtbaarheid een probleem volgens Biemond: “Bij volwassen patiënten kunnen artsen sperma- of eicellen invriezen, maar bij kinderen zijn die cellen nog niet rijp genoeg”. Dat betekent dat kinderen die deze gentherapie in de toekomst zullen ondergaan, waarschijnlijk zelf geen kinderen meer kunnen krijgen.

De CRISPR-Castherapie is niet beperkt tot erfelijke bloedziekten. Hoewel het op dit moment nog lastig is om een specifiek foutje in het DNA te herstellen, kunnen artsen deze techniek in de toekomst wellicht ook gebruiken om andere erfelijke aandoeningen, zoals spierdystrofie, te genezen.