Het leven van een cel volgt een strikt gecontroleerde cyclus van het kopiëren van het DNA, groei van de cel en vervolgens celdeling. In de nieuwe cellen begint het proces weer opnieuw. Het is van levensbelang dat deze cyclus nauwkeurig verloopt en dat de verschillende stappen precies op elkaar afgestemd zijn.
De cel beschikt daarom over zogeheten ‘checkpoints’, controlepunten in het proces die voorkomen dat cellen gaan delen als er iets niet in orde is. Bijvoorbeeld omdat het DNA niet zorgvuldig is gekopieerd. Uit eerder onderzoek is bekend dat het cycline-afhankelijke kinasecomplex, een complex van verschillende eiwitten, deze cyclus reguleert. Een belangrijke ontdekking waarvoor in 2001 de Nobelprijs werd toegekend.
“Maar er zijn aanwijzingen dat dit niet het hele verhaal is”, zegt Matthias Heinemann, hoogleraar Systeembiologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Een van die aanwijzingen was dat cellen ook gewoon kunnen delen wanneer het cycline-afhankelijke kinasecomplex enkele onderdelen mist. Heinemann vermoedde dat regelmatige patronen (oscillaties) in de stofwisseling de maat van de celdeling bepalen. “We wisten dat de stofwisseling vaak synchroon oscilleert met de celcyclus. Dus misschien was dit een apart controlemechanisme.”
Heinemann onderzocht dit idee door de stofwisseling in individuele gistcellen enkele dagen nauwkeurig te volgen. Hij concentreerde zich op belangrijke indicatoren van de stofwisseling: de elektronendrager NADH en de energiedrager ATP. De concentraties van deze moleculen vertonen een regelmatig patroon, in een ritme dat doorgaans synchroon loopt met de celcyclus. Heinemann: “Maar we zagen soms cellen die niet deelden, terwijl ze wel de oscillaties in de stofwisseling vertoonden.”
Niet bij te houden
Het ritme van de stofwisseling blijkt onafhankelijk te zijn van de celcyclus en wordt bovendien sneller wanneer de cellen goed doorvoed zijn. Bij slechte voeding vertraagt de snelheid. “Wij betogen dat de stofwisseling en het cycline-afhankelijke kinasecomplex gekoppelde oscillatoren zijn, die samen de groei en deling van cellen reguleren.” Anders gezegd: het cycline-afhankelijke kinasecomplex is het orkest, terwijl de oscillaties van de stofwisseling als een dirigent het ritme bepalen.
“Als de stofwisseling te snel of te traag gaat, kan de celcyclus het ritme niet bijhouden”, zegt Heinemann. Beide spelers hebben een eigen natuurlijke frequentie. Onder normale omstandigheden zijn die twee gekoppeld; ze nemen dan een gezamenlijke frequentie aan die het celdelingsproces bepaalt. Maar onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld bij ziekte, kunnen de ritmes van de stofwisseling en de celdeling uit elkaar gaan lopen, zo laten experimenten zien.
Biologen zullen hun kijk op de regulatie van de celcyclus moeten bijstellen, denkt Heinemann: “De huidige visie is te smal en kan bijvoorbeeld niet verklaren waarom de celdeling doorgaat als een deel van het cycline-afhankelijke kinasecomplex is verwijderd.” Een belangrijke rol voor de stofwisseling is ook aannemelijk vanuit evolutionair perspectief. “Je verwacht dat de vroegste cellen of proto-cellen een simpel controlesysteem hadden om de deling te reguleren. Dan is de stofwisseling een voor de hand liggende kandidaat.” Dit nieuwe perspectief kan uiteindelijk ook belangrijk zijn voor de geneeskunde. “De meeste tumorcellen hebben een sterk verhoogde stofwisseling. Ingrijpen in de stofwisseling zou een manier kunnen zijn om de celdeling van tumoren te remmen.”
Bron:
A. Papagiannakis, et al., Autonomous metabolic oscillations robustly gate the early and late cell cycle, Molecular Cell (2016), doi:10.1016/j.molcel.2016.011.018