Biofysicus Gijs Wuite liet zien hoe virussen zich pantseren en DNA onder hoge druk vast kunnen houden. In zijn lab op de Vrije Universiteit vertelt hij aan Kennislink over eenzaam onderzoek op topniveau en zijn fascinatie voor de biologie. De eerste aflevering van een nieuwe interviewserie op Kennislink, in samenwerking met de Jonge Akademie van de KNAW.
Waarom houd je je als natuurkundige bezig met biologie?
“Omdat in de biologie heel veel nieuwe natuurkunde te ontdekken valt. Natuurkundeonderzoek startte bij de niet-levende natuur, omdat dat makkelijker is om mee te werken. Rond de jaren negentig kwamen er allerlei nieuwe methodes om heel exact metingen te doen aan biologische materialen. Tijdens een studiereis door Amerika bezocht ik enkele labs die daar mee bezig waren.”
“Ik raakte erg gefascineerd door wat ik zag en realiseerde me dat daar heel veel te halen viel. De biologische wereld is groot en complex en stond wagenwijd open. In de natuurkunde zijn veel velden al intensief bestudeerd, als je daar dan onderzoek aan doet ben je vooral aan het bevestigen. Het leek mij leuk om me bezig te houden met een veld waar nog helemaal geen voorspellingen over waren gedaan. Onontgonnen land bestuderen: dat leek me het meest interessant.”
Korte bio Gijs Wuite
Toch zijn ze sterk en levensvatbaar, hoe kan dat? En als we die eigenschappen ontrafeld hebben, kunnen we er dan gebruik van maken in nieuwe toepassingen?
Hij was een van de eerste wetenschappers ter wereld die met een optisch pincet DNA bestudeerde. DNA is zo dun, dat je het onder een normale microscoop niet kunt zien. Met behulp van een optisch pincet kun je aan DNA trekken. Veranderingen in trekkracht, bijvoorbeeld doordat er een eiwit op het DNA zit, kun je meten. Zo brengt zijn onderzoeksgroep DNA-eiwit interacties in kaart.
En is dat ook zo gebleken?
“Ja, absoluut. Na die studiereis ben ik voor mijn masterstage naar een van die laboratoria in Amerika gegaan. Ik koos voor dat lab omdat de hoogleraar die er zat een pionier was op het gebied van atomaire krachtmicroscopie, een tastmicroscoop die oppervlaktes aftast door er met een piepklein naaldje op te drukken. Ik kwam bij hem om dat te leren, maar toen ik daar was zei hij dat hij inmiddels een nieuwe techniek had: een optisch pincet (zie kader). En hij stelde voor dat ik zelf zo’n apparaat ging bouwen.”
“Er waren er op dat moment vier van in de wereld. Een jaar later was mijn apparaat af en werkte hij. Maar mijn stage zat erop en ik ging terug naar Nederland. Ik wist op dat moment nog niet of ik wel wilde promoveren, maar vond het ook zonde niets met mijn pincet te doen, dus ik ging terug. En al snel was het duidelijk dat ik promotieonderzoek deed. Ik bekeek één RNA-polymerase molecuul dat belangrijk is tijdens de transcriptie, waarbij een kopie van een gen in de vorm van mRNA wordt gemaakt. Het RNA-polymerase molecuul zorgt voor het openritsen van de dubbele helix. Ik bekeek hoe het molecuul zich over DNA beweegt, waar hij pauzeert en hoeveel krachten hij genereert. Slechts één andere groep deed soortgelijk onderzoek. Mijn metingen leidde dan ook meteen tot een Science publicatie.”
Hoe ging dat verder?
“Die eerste publicatie was heel stimulerend. We hadden bijna geen fantasie genoeg om te bedenken wat we allemaal nog konden onderzoeken. De andere groep had binnen een jaar ook een Science en een Nature publicatie. Op hetzelfde onderzoek was het dus mogelijk heel hoge impact papers te scoren. Het was een nieuwe doos die open ging. Eigenlijk kun je alle eiwitten die iets met DNA te maken hebben op deze manier bestuderen.”
“Dat kost je wel vijf jaar per eiwit. Omdat alles nieuw is, is iets als snel spectaculair. Zoals de eerste keer dat je live een DNA-polymerase molecuul over DNA ziet lopen. Het onderzoek gaat nog steeds kei hard door al moeten we nu wel meer de diepte in.”
Je kreeg veel publiciteit voor het onderzoek naar hoe virussen zich pantseren. Hoe kwamen jullie bij dat onderzoek?
“Zoals dat vaak in de wetenschap gaat: per ongeluk. Sommige virussen bevatten strak opgepakt DNA in een eiwithuls. Een klein motortje pompt het DNA in de huls. Ik wilde weten hoe die motor werkt omdat er rapportages waren die zeiden dat het DNA onder een druk van 100 atmosfeer in het virus zat, dat is zo’n beetje de druk in een champagnefles. Dus we bekeken viraal materiaal. Maar wat we ook deden, we kregen de motor niet aan de slag. Voor ander onderzoek hadden we een atomaire krachtmicroscoop aangeschaft en ik dacht ‘misschien moeten we eens naar de virusdeeltjes kijken of ze er wel goed uit zien’. Dat deden we op een andere manier dan andere labs.”
“De eerdere plaatjes van virussen waren in droge condities gemaakt. Ik wilde het in vloeistof zien, dat is biologisch gezien het meest relevant. Toen we de plaatjes maakten vroeg ik mijn promovendus met het naaldje op het virus te drukken, hij moest immers heel sterk zijn. Die metingen gingen heel goed. Vreemd genoeg had niemand ooit de vraag gesteld wat de fysische, mechanische eigenschappen van een virus zijn, terwijl dat een heel logische vraag is. Een virus kun je zien als een vervoersmiddel dat een genoom van de ene gastheer naar de ander meeneemt. Als je een auto ontwerpt doe je ook eerst een crashtest, want hij moet sterk genoeg zijn om een kostbare lading te vervoeren.”
http://www.youtube.com/watch?v=MZb8C0f7Kdg
Wat was jullie belangrijkste ontdekking?
“Het onderzoek bleek veel ingewikkelder dan we dachten; een virus blijkt langzaam te rijpen, je hebt niet meteen een eindproduct. In drie verschillende stappen wordt hij sterker. Terugkijkend lijkt het heel logisch, maar voordat we dit hadden uitgezocht waren we vier jaar verder. Het was stug en moeilijk onderzoek, maar uiteindelijk heel bevredigend om te begrijpen hoe iets van losse eiwitjes uitgroeit tot een sterk virus.”
“Meestal moet ik iets heel anders gaan doen, zoals wandelen of skiën, om het plaatje compleet te krijgen. Dan krijg ik spontane ideeën en kan ik niet wachten om naar de data te gaan om te kijken of ze kloppen. Dit onderzoek had meerdere van dat soort momenten nodig.”
Hoe vaak dacht je in die vier jaar ‘hier ga ik niet meer achter komen’?
“Diverse keren. Minimaal twee keer gaf ik het helemaal op. Maar in mijn achterhoofd blijft het dan spoken. Tijdens conferenties haal je de informatie op, praat je erover met collega’s, dat helpt. Eén keer heb ik echt een punt achter een onderzoek gezet, maar dat is moeilijk. En of het een echte harde punt is moet ik nog zien. Ingewikkelde dingen intrigeren me. Het liefst zou ik alles begrijpen.”
Wat waren dieptepunten uit het virusonderzoek?
“Doordat het zo’n onontgonnen gebied was, hadden we geen houvast. Er was niemand die met ons meedacht, dat maakte het heel moeilijk. We kregen nieuwe resultaten, maar het duiden daarvan was razend moeilijk. Subsidieaanvragen zijn ook lastig als je eenzaam vooruit loopt. Eigenlijk zaten we in een vacuüm, daar had ik van te voren niet over nagedacht.”
“Ik had wel aansluiting met virologen, die vonden het gaaf wat ik deed, maar de fysici snapten niet zo goed waarom ik het deed. Dat is nu gelukkig wel anders. We hebben ons bewezen, we zien toepassingen. Er is zelfs een hele onderzoeksgroep bij gekomen voor dit onderwerp.”
Biofysici Iddo Heller en Gijs Wuite en collega’s van de VU filmden in 2013 hoe eiwitten bij grote drukte over het DNA ‘dansen’. Op bovenstaande afbeelding die de cover van het septembernummer van het blad Nature sierde, zijn de eiwitten groen. De rode bollen aan de uiteinden van het DNA zijn optische pincetten waarmee het DNA wordt uitgestrekt.
Iddo Heller voor gebruik op Nemo KennislinkWat zouden die toepassingen kunnen zijn?
“Als ik erg mag speculeren: de sterkte van een virus zegt iets over hoe lang hij buiten een gastheer in leven kan zijn. Dus als je een medicijn zou ontwerpen dat een virus minder sterk maakt, is hij denk ik ook minder virulent. Binnen de nanotechnologie zijn virussen ook interessant. Je kunt ze zien als containertjes die zichzelf opbouwen en waar je iets in kunt stoppen, zoals medicijnen en contrastvloeistoffen. Meer speculatief kun je ze op een chip installeren en er DNA in of uit laten pompen. Het is in feite een moleculaire emmer die je overal voor kunt gebruiken.”
Wat wil je nog bereiken?
“Ik wil de biologie kwantitatief (uitdrukbaar in getallen) maken. Hoe kwantitatiever, hoe meer modellen je kunt maken en hoe beter de voorspellingen die je kunt doen. En hoe meer we van de biologie en gezondheid begrijpen. We staan nog aan het begin, maar het is voor mij onvermijdelijk dat de biologie kwantitatiever wordt. Uiteindelijk wil ik de biologische wereld net zo goed begrijpen als de niet-biologische wereld.”