Je leest:

Manipulerende microben

Manipulerende microben

Auteur: | 14 januari 2016

Het idee dat beestjes in je darmen je denken beïnvloeden, klinkt als een uitgangspunt voor een sciencefictionfilm. Maar toch zit er een kern van waarheid in. Zo spelen darmbacteriën bij autisme en depressie waarschijnlijk een rol.

Oppassen met poeptransplantaties, schreven twee Britse wetenschappers in oktober in een opiniestuk in het medische vakblad The British Medical Journal. Hoewel de transplantaties veelbelovend lijken bij vervelende ziektes als chronische diarree, kunnen ze ook ongewenste bijwerkingen hebben. Zo werden twee ontvangers ineens dik na de transplantatie. De oorzaak ligt mogelijk bij de microben in de darmen van hun donoren met overgewicht. De wetenschappers waarschuwen dat je misschien zelfs de angst en depressie van de donor over kunt nemen, vanwege de neurotransmitters die bacteriën kunnen produceren. Dat werd nog niet gezien bij mensen, maar al wel bij proefdieren.

Tweede brein

De brandbrief van de twee onderzoekers is niet het eerste signaal dat de inwoners van onze darmen invloed uitoefenen op wat we denken en doen. Ons lichaam bevat miljarden bacteriën en andere microben. Ze breken ons voedsel af en helpen ons immuunsysteem. Daarnaast beïnvloeden ze waarschijnlijk op verschillende manieren de werking en ontwikkeling van onze hersenen. Bacteriën in de darmen produceren bijvoorbeeld signaalmoleculen die de hersenen kunnen beïnvloeden als ze via het bloed de hersenen bereiken. En van twee typen bacteriën is bekend dat ze de neurotransmitter GABA kunnen produceren, een signaalstof in de hersenen die angst en stress kan remmen.

Het zenuwstelsel van onze darmen wordt niet voor niets ons ‘tweede brein’ genoemd. Iets wat de Amerikaanse hoogleraar Pathologie en Celbiologie Michael Gershon in 1998 al deed in zijn gelijknamige boek. Er zijn honderden miljoenen neuronen die de hersenen verbinden met het darmzenuwstelsel. Dat grote web reguleert de werking van het spijsverteringskanaal, met als belangrijkste zenuw de nervus vagus die rechtstreeks van darm naar hersenen loopt. Maar er zijn steeds meer aanwijzingen dat dat niet de enige taak is van het neuronennetwerk. Ons tweede brein kan dan wel geen relativiteitstheorie bedenken of een land aansturen, het is qua complexiteit vergelijkbaar met de neuronen in ons ruggenmerg. Steeds vaker wordt gedacht dat ons tweede brein boodschappen van onze darminwoners doorgeeft aan de hersenen in ons hoofd.

Steeds vaker wordt gedacht dat ons tweede brein boodschappen van onze darminwoners doorgeeft aan de hersenen in ons hoofd.
Charlesbridge

Steriele muizen

Die aanwijzingen komen veelal door experimenten met proefdieren, zoals muizen. In 2011 toonden Canadese wetenschappers aan dat microbeloze muizen (speciaal zo gekweekt in het lab) een ander karakter hebben dan muizen met een normale populatie darmbewoners. De microbeloze muizen leven in een speciale steriele omgeving zodat ze hun hele leven bacterievrij blijven. Op die manier kunnen wetenschappers de invloed van bacteriën bestuderen.

De wetenschappers lieten twee groepen muizen los in een verhoogd doolhof met twee open en twee gesloten gangen met een open dak. Normaal gesproken kiezen muizen er niet voor om vrijwillig door de open gangen te lopen. De kans dat ze in open ruimtes gespot worden door vijanden is te groot. Wegblijven uit open veld beschermt de muis en vergroot de kans dat hij zijn genen kan doorgeven. Dat was precies wat de wetenschappers zagen toen ze een groep normale muizen in het doolhof zetten. Ze brachten veel meer tijd door in de gesloten gangen. De microbeloze muizen daarentegen waren veel dapperder. Zij verkenden de open gangen veel vaker en brachten er zelfs meer tijd in door dan in de gesloten gangen.

Toen de wetenschappers een kijkje in het brein van beide soorten muizen namen, zagen ze verschillen in de expressie van verschillende genen. Zo maakten de microbeloze muizen veel meer brain-derived neorotrophic factor (BDNF) aan, een eiwit dat zenuwcellen stimuleert en belangrijk is bij de ontwikkeling van de hersenen. Een laag BDNF-gehalte wordt in verband gebracht met angst en depressie. Een subtype van de serotoninereceptor was juist minder aanwezig. Stoffen die hieraan binden, zorgen voor angstig gedrag. Serotonine is zelf een krachtige neurotransmitter die ons ‘geluksgevoel’ regelt. Veel antidepressiva beïnvloeden daarom het serotoninepeil.

Persoonlijkheidswissel

Een Zweedse studie uit 2011 toonde aan dat wanneer bacterieloze muizen microben toegediend kregen, ze zich vergelijkbaar gedroegen als normale muizen. Ze werden voorzichtiger. Maar dit effect trad alleen op als de muizen nog niet volgroeid waren. Dat de periode van eerste ontwikkeling belangrijk is, zag ook John Cryan, farmacoloog aan University College Cork (Ierland) in 2014. Muizen die per keizersnede werden geboren, hadden een ander microbioom dan muizen die via het geboortekanaal werden geboren. De muizen die per keizersnede werden geboren, waren angstiger en vertoonden tekenen van depressie.

Dat die karaktereigenschappen te beïnvloeden zijn, zag een Canadese onderzoeksgroep in een experiment met twee verschillende laboratoriummuizen. Een van die soorten staat bekend als bangelijk en de ander juist als sociaal en extravert. De verschillen waren goed te zien bij een test waarbij de muizen van een verhoogd platform sprongen. De eerste groep deed er gemiddeld enkele minuten over, de tweede was in een paar seconden beneden. Toen de wetenschappers de microbiota van de muizen wisselden, deden de zelfverzekerde muizen er ineens ruim een minuut over. En de bange muizen waren ineens een stuk sneller. Ook bij deze muizen zagen de onderzoekers veranderingen in de hoeveelheid BDNF. Het lijkt er dus sterk op dat darmbacteriën de hoeveelheid BDNF beïnvloeden.

Hoe dat precies werkt, is nog onbekend. Wellicht produceren de bacteriën chemische stoffen die signalen doorgeven aan de zenuwcellen. Of worden de bacterieproducten rechtstreeks in de bloedbaan opgenomen en komen ze op die manier bij de hersenen terecht. “Hoewel de bloedhersenbarrière alleen zeer kleine moleculen door kan laten, zitten daar vermoedelijk wel bacterieproducten bij”, zegt microbioloog Jeroen Raes van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie en de KU Leuven.

Autisme

De darmbewoners verschenen al een paar jaar geleden op het lijstje met verdachten voor de oorzaak van autisme. Medici zagen namelijk dat veel kinderen met autisme ook klachten als verstopping, diarree, buikkrampen en inflammatoire darmziekte (IBD) hadden. Er is veel onderzoek gedaan om een link tussen beide te leggen, maar de resultaten spreken elkaar tot nu toe vooral tegen. Volgens de microbiologen Justin en Erica Sonnenburg kan het goed zijn dat verstoringen in de darmflora bij mensen met autisme op verschillende manieren tot uiting komen. Dat schrijven ze in hun boek ‘Het brein in je buik’, dat deze zomer verscheen.

De enige duidelijke link die tussen autisme en de darmbewoners werd gevonden, komt uit een vaak geciteerde muizenstudie uit 2013. Een groep wetenschappers onder leiding van Sarkis Mazmanian zag dat menselijke microben gedragsproblemen in muizen met autisme-achtige symptomen konden verhelpen. De toegediende bacteriën verminderden daarnaast de darmproblemen van de dieren. Het werk borduurde voort op een studie van een jaar eerder waarin een onderzoeksteam muizen met autisme-achtige symptomen creëerden door bij zwangere muizen een chemische stof te injecteren die sterk op een virale infectie lijkt.

De enige duidelijke link die tussen autisme en de darmbewoners werd gevonden, komt uit een vaak geciteerde muizenstudie uit 2013.

Bij een subgroep van mensen met autisme lijkt een extreme immuunreactie van de moeder op een infectie tijdens de zwangerschap bij te dragen aan het ontstaan van autismesymptomen. De muizen die werden geboren, waren minder sociaal en angstiger dan de normale muizen. Deze ‘autistische’ muizen hadden ook last van een lekkende darmwand. Dat betekent dat er kleine moleculen doorheen kunnen glippen. Producten afkomstig van bacteriën bijvoorbeeld. In 2013 zag de onderzoeksgroep dat de autistische muizen minder bacteriën van de soort Bacteroides fragilis hadden. Bacteroides fragilis verhelpt lekkage door epitheelcellen te stimuleren stoffen af te scheiden die de wand ‘plamuren’. Wanneer de muizen die soort toegediend kregen, veranderde hun gedrag en werden de darmproblemen minder. Maar de reactie bleek niet specifiek voor deze bacteriesoort. Ook Bacteroides thetaiotamicron, een andere bewoner van de menselijke darm, verlichtte de autismesymptomen van de muizen.

De groep zag daarnaast dat de autistische muizen een sterk verhoogde concentratie van het bacteriële metaboliet ‘4-ethylfenylsulfaat’(4EPS) bevatten. De structuur van dit molecuul komt overeen met de stof paracresol die bij mensen met autisme verhoogd aanwezig is. Na de behandeling met B. fragilis werd de concentratie 4EPS weer normaal. Toen de wetenschappers 4EPS aan normale muizen gaven, gedroegen ze zich als de autistische muizen.

Bacteriën stillen honger

Geen plek meer voor die tiramisu? Waarschijnlijk hebben je darmbacteriën dat aan je hersenen laten weten. Recent onderzoek bij muizen toont aan dat twintig minuten na het eten van een maaltijd, de darmbewoners eiwitten produceren die de voedselinname remmen. Nadat we gegeten hebben, breken bacteriën het voedsel af en vermenigvuldigen zich omdat een groot deel van de bacteriën het lichaam via de ontlasting verlaat. De onderzoekers zagen dat 20 minuten nadat muizen hadden gegeten, ze andere eiwitten produceerden dan aan het begin van de maaltijd. Die eiwitten stimuleren de afgifte van verzadigingshormonen in de darmen, die de hersenen vervolgens laten weten dat het mooi is geweest.

Yoghurt beïnvloedt breinactiviteit

Dergelijke studies wijzen op een relatie tussen microbiota en gedrag bij muizen, maar ze zeggen nog niet direct iets over de menselijke situatie. We zijn nog lang niet zover dat we autisme met probiotica gaan behandelen. Het dieet en het metabolisme van een muis zijn heel anders dan dat van een mens en een muis bevat veel andere bacteriën dan een mens, zei microbioloog Willem de Vos van de Wageningen Universiteit vorig jaar in een interview voor de Anatomische Les van het AMC en het VUmc. Ook hun hersenen zijn anders. Bovendien, voegde hij toe, hebben muizen in verschillende laboratoria weer zeer verschillende bacteriën waardoor resultaten niet goed vergelijkbaar zijn. Bacterieloze muizen zijn weliswaar handig om basale relaties aan te tonen (is de microbiota betrokken ja/nee), ze hebben een slecht functionerend immuunsysteem en dat heeft waarschijnlijk ook effect op het brein. Hierdoor zijn ze minder bruikbaar voor de vertaling naar de mens.

Onderzoek bij mensen is nodig om te begrijpen wat de precieze relatie is tussen de menselijke darmbewoners en autisme, depressiviteit en angst. In 2013 werd daar een poging toe gedaan door Amerikaanse wetenschappers. Zij gaven twaalf vrouwen die geen van allen darmproblemen, pijn of een psychiatrische aandoening hadden, vier weken twee keer per dag yoghurt met vier verschillende soorten bacteriën. Een andere groep at yoghurt zonder bacteriën en een derde groep kreeg helemaal niets. Het onderzoek was dubbelblind: de deelnemers en de onderzoekers die het onderzoek uitvoerden wisten niet wie er bacteriën kregen. Voorafgaand en na afloop van het experiment werd er een fMRI-scan van de vrouwen gemaakt. Dat gebeurde zowel in rust, als tijdens een opdracht waarbij de vrouwen gezichten moesten herkennen die emoties als angst en boosheid lieten zien. Mensen die angststoornissen hebben, laten doorgaans namelijk een ander patroon op hun fMRI zien.

Zowel op de scans in rust als de scans tijdens de test, waren verschillen tussen de groepen te zien. Zo was de activiteit in hersengebieden die een rol spelen bij het verwerken van emotionele en zintuiglijke informatie verlaagd bij vrouwen die de bacteriën toegediend kregen ten opzichte van de vrouwen die yoghurt zonder bacteriën kregen.

Gaan we op den duur mensen genezen met op maat gemaakte probioticacocktails?

Probioticacocktail

De resultaten zijn interessant en roepen tegelijkertijd veel nieuwe vragen op. Hoe de bacteriën de hersenfunctie precies beïnvloeden, is niet bekend. En is de invloed beperkt tot een select groepje of hebben de meeste darmbewoners invloed op de hersenen? Is de kolonisatie van bacteriën in de periode na de geboorte bepalend voor de rest van je leven? Gaan we bacteriën gebruiken voor de behandeling van psychische aandoeningen?

“We staan nog helemaal aan het begin van het onderzoek”, stelt Raes. “Ik denk dat de poeptransplantaties die nu uitgevoerd worden bij ernstige diarree een tussenstap zijn naar behandelingen voor allerlei aandoeningen, van depressie tot misschien zelfs autisme, met behulp van op maat gemaakte probioticacocktails. Daarmee verklein je ook de kans op eventuele bijwerkingen, zoals het doorgeven van ziektes van de donor naar de ontvanger. Daar weten we nu nog niet genoeg van. Het is zeer interessant, en tegelijkertijd verontrustend, dat nu een paar keer is gezien dat bijvoorbeeld obesitas werd doorgegeven. Maar we moeten niet vergeten dat er al duizenden succesvolle poeptransplantaties zonder ernstige bijwerkingen zijn uitgevoerd.” Verder onderzoek moet uitwijzen of behandelingen met bacteriën de beloftes waar gaan maken. Maar dat onze darmbewoners en hersenen met elkaar praten is duidelijk.

Dit artikel verscheen eerder in Eos magazine.

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 14 januari 2016

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink Agenda

NEMO Kennislink vertoont op deze plaats normaal gesproken wetenschappelijke activiteiten uit heel Nederland. Door de maatregelen tegen het nieuwe coronavirus zal daarvan een groot gedeelte worden afgelast. Omdat we geen achterhaalde informatie willen verspreiden, laten we voorlopig geen activiteiten zien.
NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.