De oorlog tegen resistente bacteriën

Als dé oplossing tegen resistente bacteriën worden tegenwoordig vaak bacteriofagen genoemd: dat zijn virussen die geen mensen ziek maken maar juist de bacteriën aanvallen waar mensen ziek van worden. Wetenschappers die onderzoek doen tegen resistentie twijfelen of deze bacteriofagen echt dé oplossing zijn. Zij gaan liever op zoek naar andere antibiotica, maar het is nog maar de vraag of ze die op tijd gaan vinden. De resistente bacteriën zijn in opkomst en de ontwikkeling van nieuwe medicijnen gaat nog lang niet snel genoeg.

21 februari 2018

Een bacteriofaag is een klein virus dat een specifieke bacterie kan aanvallen. Ze injecteren DNA in de bacterie en zorgen er zo voor dat de bacterie sterft.
Wikimedia Commons, Pascal via CC BY 2.0

Bacteriofagen kunnen ons redden van bacteriën waar onze antibiotica op dit moment niet meer tegen werken. Die boodschap klinkt steeds vaker in de discussie over resistente bacteriën, aangezwengeld door Antoinette Hertsenberg, presentatrice van onder andere Radar en de Dokters van Morgen, die er afgelopen jaar over sprak bij De Wereld Draait Door. Veel wetenschappers zijn echter sceptisch, omdat er nog geen klinische studies bestaan die de effectiviteit bij gevaarlijke infecties aantonen.

De massale aandacht voor deze techniek toont wel aan dat we hard zoeken naar nieuwe manieren om resistente bacteriën te bestrijden. Een belangrijke zoektocht, want als we niet snel nieuwe antibiotica vinden sterven er in 2050 jaarlijks 10 miljoen mensen aan infecties, zo stelt de Wereld Gezondheidsorganisatie. Maar zelfs in 2015 stierven er al zo’n 700 duizend mensen omdat de antibiotica ze niet meer konden helpen. Met welke wapens hopen onderzoekers deze opkomst van resistente bacteriën te bestrijden? En zijn we wel op tijd begonnen?

Somber beeld

Hoewel antibioticaresistentie op dit moment veel aandacht krijgt, zijn we volgens veel onderzoekers eigenlijk te laat begonnen: “We zullen sowieso te maken krijgen met resistente bacteriën die we niet kunnen behandelen”, zegt Gilles van Wezel, hoogleraar moleculaire biotechnologie aan de Universiteit Leiden. “We hebben gewoon te weinig nieuwe medicijnen.” Ook Groningse hoogleraar moleculaire genetica Oskar Kuipers ziet het somber in: “Ik denk dat we bij lange na niet genoeg doen om nieuwe antibiotica te ontwikkelen en de situatie wordt steeds nijpender.”

Dit betekent niet dat bacteriën de hele mensheid uit zullen roeien, maar wel dat veel meer mensen ziek zullen worden of dood zullen gaan door infecties die nu nog onschuldig lijken. Nathaniel Martin, universitair hoofddocent chemische biologie aan de Universiteit Utrecht, waarschuwt voor de gevolgen:
“Als we geen antibiotica meer hebben om vervelende bacteriën buiten de deur te houden, vormen zelfs kleine operaties een groot risico. We hebben simpelweg meer mankracht en middelen nodig. We moeten wereldwijd gaan samenwerken, anders gaan bacteriën ons leven een stuk lastiger maken.”

Specifieke aanval

Om dit te voorkomen zetten onderzoekers in op veel verschillende oplossingen. Een daarvan zijn bacteriofagen. In de Tweede Wereldoorlog behandelden artsen veel soldaten met bacteriofagen zodat hun wonden niet geïnfecteerd raakten. Deze bacteriofagen, eigenlijk kleine virusjes voor de bacterie, hechten zich aan de bacteriën op de wond en injecteren enzymen die ervoor zorgen dat de cel uit elkaar spat. Een effectieve methode, maar elke bacteriofaag werkt wel maar op één specifieke soort bacterie.

Bovendien kunnen ze problemen veroorzaken in het lichaam, vertelt Kuipers: “Bacteriofagen kun je niet direct in het bloed gebruiken, want dan krijg je een immuunreactie van je lichaam.” Toch denkt Kuipers dat ze wel degelijk nuttig zijn: “Voor sommige toepassingen kan het volgens mij best werken, maar je kunt niet elke infectiehaard in het lichaam bereiken. Het is dus meer geschikt voor nichetoepassingen zoals het behandelen van infecties op de huid.”

Nieuwe antibiotica

Daarom richten veel antibioticazoekers zich op andere methoden. De meest voor de hand liggende is misschien wel het zoeken van nieuwe moleculen met een antimicrobiële werking. Je kunt de bestaande antibiotica bijvoorbeeld iets aanpassen, waardoor de afweer van de bacterie niet meer werkt maar de overige werking behouden blijft.

Een handig trucje, maar geen blijvende oplossing, aldus Van Wezel: “Op deze manier stellen we het probleem even uit, maar de bacteriën passen zich vrij makkelijk aan. Dit kan tien of dertig jaar duren, maar je kunt erop wachten dat het antibioticum uiteindelijk niet meer werkt.” Van Wezel zoekt aan de Universiteit Leiden naar hele nieuwe klassen van antibiotica. “We willen moleculen met een hele andere structuur vinden, iets wat de bacteriën nog nooit hebben gezien.”

Voorkomen is beter dan genezen

Naast de zoektocht naar nieuwe antibiotica richten ook veel onderzoekers zich op het voorkomen van resistentie. Een van de belangrijkste punten hierbij is voorlichting. In Amerika schrijven doktoren bijvoorbeeld veel vaker antibiotica voor dan in Nederland, en hoe vaker de bacteriën in aanraking komen met een antibioticum, hoe sneller ze resistentie kunnen ontwikkelen.

Maar ook de wetenschap zit niet stil als het gaat om resistentie voorkomen. In het lab van Nobelprijswinnaar Ben Feringa werken ze bijvoorbeeld aan een manier om antibiotica aan en uit te schakelen. Je slikt dan gewoon een pil met een inactieve versie van een antibioticum, die je vervolgens op juiste plek in het lichaam activeert met licht. Na een paar uur deactiveert het molecuul vanzelf weer, maar in de tussentijd heeft het genoeg tijd om de bacterie te bestrijden. En zodra het medicijn het lichaam verlaat en in het milieu terechtkomt, is het inactief. Als het dan nog bacteriën tegenkomt, kunnen die niet van het medicijn leren en worden ze minder snel resistent.

Martin is het daarmee eens: “We moeten antibiotica hebben die de boosdoeners op een andere manier doden.” Nu boren veel antibiotica zich met behulp van dezelfde eiwitten door deze celwand, het mechanisme lijkt vaak op elkaar. “De celwand van een bacterie vormt een goed doelwit, omdat het er zo fundamenteel anders uitziet dan de wand van een menselijke cel”, vertelt Martin. “Zo beperk je dus de schade aan gewone cellen.” In de groep van Martin vonden ze onlangs een mogelijk interessant molecuul dat wel aanvalt op de celwand, maar op een andere manier dan huidige antibiotica. “We ontwikkelen deze mogelijkheid nu verder, maar we zoeken ook nog steeds naar andere nieuwe moleculen.”

Onder de bodem

Om echt nieuwe moleculen te vinden zoeken wetenschappers op plekken die we eerst niet goed konden bereiken, zoals de bodem van de zee en diep onder de grond. Kuipers: “We denken soms dat we alle moleculen al wel kennen, maar dat klopt niet. Er bestaan nog heel veel niet onderzochte zoals schimmels en bacteriën die mogelijk interessante moleculen bevatten.” Het probleem met deze methode is dat veel bacteriën niet in het lab willen groeien. “95 procent van de bacteriën kun je niet zelf kweken”, vertelt Van Wezel. “Als ze dan een interessant molecuul produceren, heb je er eigenlijk niet zo veel aan.”

Daarom maken veel onderzoekers gebruik van genomica, de studie van de genen. Dit vakgebied heeft het mogelijk gemaakt om het DNA van de ene bacterie over te zetten in de andere. “We hebben een zogenoemde supergastheer, een bacterie die we speciaal hebben gemaakt om antibiotica te produceren”, legt Van Wezel uit. “Je stopt het DNA van de interessante bacterie in deze gastheer en hij produceert mogelijk nuttige moleculen op een veel grotere schaal.”

Weinig animo

In 2015 werd deze zoektocht beloond met de vondst van een nieuwe type antibioticum: teixobactin. Maar de klinische testen van deze stof liggen momenteel stil omdat het lastig blijkt om investeerders te vinden. “Nieuwe antibiotica houden we zo lang mogelijk op de plank”, zegt Martin. “Maar het kost wel veel geld om zo’n medicijn helemaal te ontwikkelen. Dat maakt het voor bedrijven moeilijk er iets aan te verdienen.” Maar dat houdt het fundamentele onderzoek zeker niet tegen. De laatste jaren ontstaan veel samenwerkingsverbanden waarbij overheden, bedrijven en onderzoeksgroepen samen de zoektocht willen versnellen. In Nederland doen we daar enthousiast aan mee, met initiatieven zoals het Nederlands Antibioticaontwikkeling Platform, het Centrum voor Antibiotica Onderzoek en het Netherlands Centre for One Health.

Naast de zoektocht naar nieuwe moleculen stimuleren deze samenwerkingen ook onderzoekers die het over een totaal andere boeg gooien. Zo werken verschillende onderzoekers aan antimicrobiële antilichamen, de stoffen die normaal gesproken indringers uit ons lichaam verjagen. “Deze antilichamen kun je aanpassen zodat ze specifiek bacteriën aanvallen”, legt Martin uit. “Ook is het mogelijk om ze te koppelen aan traditionele antibiotica, zodat je die op een specifieke plek in het lichaam loslaat.” Hoewel het volgens Martin nog wel even duurt voor we deze antilichamen in de ziekenhuizen kunnen verwachten, ziet hij wel veel kansen: “We gebruiken antilichamen en soortgelijke systemen al een tijdje in de behandeling van kanker of auto-immuunziektes. Dit beloofd ook veel voor de toekomst van dit soort biologische systemen als vervangers van antibiotica.”

Als een ballon

Ondertussen kijken andere onderzoekers naar nog een stof die we ook in grote getalen in ons lichaam terugvinden: peptiden. Peptiden zijn opgebouwd uit aminozuren en kunnen verschillende processen in de bacterie verstoren. De Nederlandse start-up Madam Therapeutics ontwikkelde onlangs een veelbelovende kandidaat in samenwerking met het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Amsterdams Medisch Centrum (AMC). Dit peptide, genaamd SAAP-148, maakt het membraan van de bacterie dun en instabiel, waardoor hij leegloopt als een ballon. “SAAP-148 werkt erg goed tegen resistente bacteriën en het blijkt zelfs ongevoelig voor resistentie-opbouw”, vertelt Peter Nibbering, onderzoeker op de afdeling Infectieziekten van het LUMC.

Maar SAAP-148 heeft niet alleen maar voordelen: “De peptide wordt snel afgebroken in het lichaam en kan bij een hoge dosis ook menselijke cellen beschadigen”, zegt Nibbering. “In 2018 starten we de eerste testen op mensen, dus dan moeten we de juiste dosis bepalen.” Op zijn vroegst verwachten de onderzoekers dat het peptide in 2025 op de markt komt. Net als veel andere veelbelovende kandidaten moeten we er dus nog wel een tijdje op wachten.

Te laat

Natuurlijk bestaan er wereldwijd nog veel meer nieuwe ideeën en toepassingen om resistente bacteriën aan te pakken. “Veel onderzoekers combineren biologie en chemie om nieuwe oplossingen te bedenken”, vertelt Kuipers. We zullen dus moeten afwachten en hopen dat al deze initiatieven echt iets gaan opleveren.