Het begon eigenlijk als een vraag uit pure nieuwsgierigheid: kunnen wij iets doen met DNA wat de natuur niet kan? En ja, dat bleek te kunnen ondervond Gerard Roelfes van de Rijksuniversiteit Groningen. Inmiddels maakt hij veelzijdige katalysatoren op basis van DNA. Hij wil ze uiteindelijk laten werken in een levende cel.
Stel je voor dat je een cel de opdracht kunt geven een heel nieuw molecuul te maken. Een molecuul dat hij van nature zelf niet maakt. Denk eens aan medicijnen, die normaal gesproken via tientallen chemische stappen in het lab vervaardigd worden. Door een niet-natuurlijke chemische reactie aan de machinerie van de cel toe te voegen is het in principe mogelijk. Die cel kan dan iets produceren wat hij eerst niet kon omdat hij de benodigde reacties niet tot zijn beschikking had.
“In vergelijking met wat chemici kunnen gebruikt de natuur eigenlijk maar een hele bepekte set reacties”, zegt hoogleraar Gerard Roelfes van de Rijksuniversiteit Groningen tijdens een bezoek van Kennislink aan zijn lab, eind vorig jaar. “De natuur kan geweldige moleculen maken maar doet dat vaak met dezelfde chemie.”
De gereedschapskist van de natuur wil Roelfes maar wat graag uitbreiden. Daarom ontwerpt hij kunstmatige katalysatoren die chemische reacties laten verlopen die in een cel niet voorkomen. Deze katalysatoren bestaan uit een biologisch molecuul zoals DNA of eiwit gekoppeld aan een puur chemisch element zoals koper. In vaktaal heten ze daarom ‘hybride katalysatoren’. Voor dit type katalysatoren staat vooral DNA de laatste jaren in de belangstelling.
DNA is het molecuul dat in alle levende wezens de erfelijke informatie bevat. Het werkt van nature niet als katalysator.
Karl-Ludwig Poggemann/Flickr.com via CC BY 2.0Spiegelbeelden
“DNA is een prachtig chiraal molecuul, vertelt Roelfes. Met chirale moleculen bedoelt hij moleculen die spiegelbeelden van elkaar zijn, net zoals je linker- en je rechterhand spiegelbeelden van elkaar zijn. Spiegelbeeldmoleculen hebben dezelfde atomen, dezelfde chemische bindingen maar een andere ruimtelijke structuur. DNA is één van de bekendste: in al het leven op aarde komt alleen de rechtshandige vorm voor. “Toch gebruikt de natuur DNA niet om andere chirale moleculen te maken”, vervolgt Roelfes. “Wij wilden weten: kunnen wij dat wel?”
Arnold Boersma, de eerste promovendus in de groep van Roelfes, kreeg het een paar jaar terug voor elkaar. Boersma ontwierp een koperkatalysator gekoppeld aan DNA waardoor in verschillende chemische reacties producten ontstonden van één spiegelbeeldvorm. Als je de koperkatalysator en het DNA in water bij elkaar brengt dan gaat het koper vanzelf tussen het DNA zitten. Deze hybride katalysator krijgt plotseling een voorkeur voor één spiegelbeeldvorm van het product. In zijn eentje krijgt de koperkatalysator dat niet voor elkaar; dan ontstaan er zowel links- als rechtshandige moleculen. Roelfes: “Het bleek een verrassend veelzijdig concept dat we breder zijn gaan toepassen.”
Donut
Sindsdien hanteren de Groningse onderzoekers hetzelfde principe om ook met eiwitten hybride katalysatoren te maken. Roelfes: “We hebben nu een heel mooi, bijzonder eiwit met twee helften op elkaar. Het lijkt wat op een donut.” In het midden zit een gat waarin het metaal gebonden is .
Het voordeel van het eiwitsysteem is dat eiwitten heel goed gedefinieerd zijn. In een eiwit weet je precies waar de koperkatalysator zich bevindt en wat zijn omgeving is. Die omgeving is namelijk belangrijk voor de werking van de katalysator.
Voor DNA ligt dan anders. “Je denkt altijd in termen van dé katalysator maar in het geval van DNA is dat helemaal niet zo”, legt Roelfes uit. “Als je een heel lang DNA-molecuul hebt dan zitten die koperkatalysatoren er overal tussen. Maar in feite is ieder plekje op de DNA-streng een andere omgeving voor het koper, omdat de DNA-lettervolgorde overal anders is. Omdat elk kopercomplex in een andere omgeving zit zijn het in wezen allemaal andere katalysatoren.”
De beste plekjes
Op de ene plek in het DNA is de koperkatalysator selectiever dan op de andere plek. Hoe kan het dat er met de DNA-koperkatalysator dan toch selectief één spiegelbeeldvorm ontstaat tijdens een reactie? Roelfes: “We hebben er in detail naar gekeken. We zagen dat niet alleen de selectiviteit afhankelijk is van de plek waar de koperkatalysator maar ook de snelheid waarmee de reactie verloopt. Die twee zijn gekoppeld. Op die plekken in het DNA waar de hoogste selectiviteit vandaan komt verloopt de reactie ook het snelst. Met andere woorden: die paar koperkatalysatoren die op de goeie plek zitten bepalen de uitkomst van de reactie. “Die paar goeie domineren alles. Bijzonder he?”
Bij het ontwikkelen van een medicijn uit een natuurlijk molecuul zijn meestal tientallen chemische stappen nodig.
Flickr Victor, CC BY 2.0Nieuwe natuurlijke moleculen
De Groningse onderzoekers beginnen steeds meer te begrijpen van de werking van katalyse. Althans, ‘op het droge’. De komende jaren gaan ze zich richten op de volgende stap: hun hybride katalysatoren laten werken in een levende cel. Roelfes: “Het is de bedoeling dat we gebruik maken van de hele machinerie van de cel plus onze eigen chemische toevoeging. Zodat de cel straks gaat doen wat hij niet alleen kan.”
In principe kan je deze verrijkte cellen laten groeien in bioreactoren om het gewenste molecuul te produceren. Medicijnontwikkeling kan dan bijvoorbeeld minder omslachtig worden. “Medicijnontwikkeling is vaak geïnspireerd op natuurlijke producten”, vertelt Roelfes. “We vinden een molecuul met de juiste activiteit maar willen het eigenlijk nooit zo hebben als de natuur het aanlevert. We willen graag hier een groepje extra en daar ook een kleine verandering: er komt een heleboel chemie achteraan.” Als we dit hele proces nu inbouwen in één cel dan rolt het molecuul er in gewenste vorm uit. Dan kunnen al die chemische stappen in het lab achterwege blijven.
In de praktijk
Het is een mooi toekomstbeeld. Maar de onderzoekers moeten eerst maar eens zien of het lukt om een niet-natuurlijke reactie in een cel te zetten. Dat is de grote uitdaging: hoe maak je de stap van het lab naar een cel?
Conceptueel is het heel eenvoudig: plaats de kunstmatige katalysator aan de binnenkant van de cel. Maar vreemd DNA wordt in een cel onmiddellijk uit de weg geruimd. Hoe overwin je dat? En hoe kan je de reacties onder de goede omstandigheden laten verlopen in de cel? Waar komen de benodigde eiwitten vandaan? Naar een cel toegaan betekent steeds meer variabelen waarover je controle moet zien te krijgen. Roelfes: “We staan hiermee echt nog aan het begin. We beginnen eerst maar eens met in het lab de omstandigheden van een cel na te bootsen. Zodat we daarin onze katalysator kunnen testen.”