Naar de content

Waarom zuurstoftekort zo funest is voor het brein

Een persoon wijst naar een MRI-beeld van hersenen.
Een persoon wijst naar een MRI-beeld van hersenen.
Ronald Reagan UCLA Medical Center

In vergelijking met andere organen is het brein enorm gevoelig voor zuurstoftekort. Onderzoekers van het Maastricht UMC+ ontdekten waarom: het enzym NOX4, dat vrijkomt in organen die verstokt zijn van zuurstof, richt alleen in de hersenen grote schade aan.

Bij een herseninfarct zit er een propje in een bloedvat, waardoor het achterliggende stuk hersenen geen zuurstof meer krijgt en kan afsterven. Afhankelijk van de plek van de blokkade kan een herseninfarct bijvoorbeeld leiden tot verlamming of spraakproblemen.

De reden dat een herseninfarct zoveel schade aanricht in het brein, is het vrijkomen van één specifiek enzym, blijkt uit onderzoek geleid door farmacoloog Harald Schmidt van het Maastricht UMC+. Bij zuurstoftekort in het hart (hartinfarct), long (longinfarct) of het achterbeen (perifeer arterieel vaatlijden) komt dat enzym ook vrij, laat de onderzoeksgroep zien in experimenten in muizen. Maar op die plekken heeft het weinig schadelijke gevolgen. In de hersenen richt het enzym echter een ravage aan. De bevindingen staan deze week in het vakblad PNAS.

Afgebroken muur

Het enzym waar het allemaal om draait is NOX4. Dit enzym is verantwoordelijk voor de aanmaak van vrije zuurstofradicalen die het omliggende weefsel kapot maken. De onderzoekers zagen dat er in de hersenen twee typen cellen zijn die NOX4 produceren: zenuwcellen en de zogenaamde endotheelcellen die de binnenkant van de bloedvaten bekleden. De schade die optreedt bij een herseninfarct is daardoor ook tweeledig.

NOX4 uit de endotheelcellen breekt de bloed-hersenbarrière af, een beschermende laag rond de hersenbloedvaatjes die voorkomt dat stoffen en organismen uit het bloed het brein binnendringen. Al binnen een uur na een beroerte zorgt dat voor afsterving van het hersenweefsel.

Dan zijn er ook nog de zenuwcellen zelf die NOX4 produceren. Het enzym is voor zenuwcellen zo giftig dat ze zichzelf uit pure wanhoop vernietigen. Als twee sloopkogels slaan deze processen zichtbaar gaten in de hersenen, waardoor hersenfuncties zoals spieraansturing, spraak en geheugen kunnen uitvallen.

Lekkages

Bij een herseninfarct is het zaak het propje dat het bloedvat afsluit zo snel mogelijk op te lossen met een katheter of antistollingsmedicijnen. “De verwoesting van het hersenweefsel is dan al begonnen”, zegt Schmidt. “Voor het afsterven van hersencellen is op dit moment geen behandeling.”

Bij een hart- of longinfarct en perifeer arterieel vaatlijden, waarbij de beenslagaders vernauwd zijn, komt er ook NOX4 vrij in de endotheelcellen van het bloedvat. En ook daar zorgen de vrije radicalen voor lekkages, waardoor vloeistof het weefsel inloopt. “Voor andere organen dan het brein vormt dat geen gevaar”, zegt Schmidt. “Een klein beetje zuurstoftekort kan zelfs voordelig zijn: op de plek waar lekkages zijn gaan de weefsels nieuwe bloedvaten aanleggen waardoor de doorbloeding verbetert.”

Breinbescherming

Als NOX4 zo schadelijk is voor het brein, kan een medicijn dat het enzym remt dan beschermend werken bij een herseninfarct? Ja, lijken de resultaten te zeggen. Het hersengebied dat na een infarct is aangedaan, was zichtbaar kleiner in genetisch aangepaste ratten waarin het gen voor NOX4 is stilgelegd.

Een illustratie van de bloed-hersenbarière. Dit is een laag van cellen en eiwitten die voorkomt dat stoffen uit het bloed de hersenvloeistof kunnen binnendringen.

De bloed-hersenbarière is een laag van cellen en eiwitten die voorkomt dat stoffen uit het bloed de hersenvloeistof kunnen binnendringen.

Wikimedia Commons, Ben Brahim Mohammed via CC BY 3.0

Een onderzoek met plakjes hersenweefsel van ratten waarvan de zuurstoftoevoer werd afgeknepen, bevestigde bovendien dat NOX4-remmers werken. In het weefsel dat behandeld werd met NOX4-remmers gingen minder cellen dood dan in onbehandelde plakjes brein.

De volgende stap is om NOX4-remmers bij mensen te testen. “We hoeven geen nieuw middel te ontwikkelen; we hebben twee bestaande stoffen gevonden die NOX4 remmen die nu al toegepast worden in de geneeskunde”, aldus Schmidt. Het Maastrichtse team kan de zogenaamde fase 1-studies om de veiligheid van een nieuwe stof te testen dus overslaan.

Om welke stoffen het gaat en waar ze voor gebruikt worden, kan Schmidt niet zeggen in verband met octrooiering van de nieuwe behandeling. Volgend jaar moet de eerste klinische studie van start gaan. De onderzoekers zullen testen of mensen die een herseninfarct krijgen met NOX4-remmers beter af zijn.

Bron:

Ana I. Casas e.a., NOX4-dependent neuronal autotoxicity and blood– brain barrier breakdown explain the superior sensitivity of the brain to ischemic damage, PNAS Early Edition. Online op 30 oktober 2017.

ReactiesReageer