Vaders en moeders geven verschillende mutaties door

Ons eigen DNA is een combinatie van het DNA van onze ouders. De ene helft komt van je vader, de andere helft van je moeder. Maar in het DNA van iedereen zitten al bij de geboorte variaties die je bij geen van de ouders terugvindt. Dit zijn de novo mutaties; ‘nieuwe’ mutaties (veranderingen) die alleen het kind heeft. Maar nu lijkt het erop dat je deze nieuwe mutaties toch kunt traceren naar een van de ouders, ook al hebben zij die mutatie niet.

“Iedereen heeft ongeveer tussen de veertig en tachtig van deze de novo mutaties”, zegt Dr. Christian Gilissen, assistant professor bij de afdeling Humane Genetica van het Radboudumc in Nijmegen en onderzoeksleider van het team achter het artikel in Nature Genetics. Tachtig procent van deze nieuwe mutaties is afkomstig van de vader. Normaal gesproken heb je evenveel kans om een gen van je vader of je moeder te krijgen. Maar bij de novo mutaties is de verhouding 4:1.

Dat is niet zo vreemd, aldus Gilissen. “De novo mutaties ontstaan in de geslachtscellen, dus in de spermacellen en de eicellen. Maar in tegenstelling tot eicellen, worden spermacellen doorlopend vernieuwd. Dat betekent dat het DNA in spermacellen steeds weer wordt gekopieerd. En hoe vaker je kopieert, hoe groter de kans op foutjes.”

De mutaties waar het hier om draait zijn heel kleine veranderingen, zogeheten puntmutaties. DNA is een extreem lang molecuul dat is opgebouwd uit vier verschillende ‘letters’: A, T, G en C. Als een letter wordt vervangen door een andere letter is dat een puntmutatie. Waar bijvoorbeeld bij de ouders een A zat, zit bij het kind opeens een G.

Mentale beperkingen

We hebben ongeveer zes miljard letters in ons DNA. Toch kunnen de gevolgen van slechts enkele veranderde letters enorm zijn. “In Nijmegen werken we aan de genetische oorzaken van verstandelijke beperkingen en we weten dat die voortkomen uit de novo mutaties. Maar ook autisme, schizofrenie en veel zeldzame neurologische aandoeningen worden veroorzaakt door de novo mutaties. Het is onvoorstelbaar waartoe zo’n kleine genetische verandering kan leiden.”

De novo mutaties ontstaan in verschillende weefsels: spermacellen of eicellen. “We vroegen ons af of het uitmaakt voor het type mutatie en voor de plaats in het DNA of de mutatie van je vader of je moeder komt. Om hier echt iets zinnigs over te zeggen, heb je van heel veel ouders en hun kind DNA sequenties nodig.”

Die gegevens bleken voorhanden: ze kwamen in contact met een Amerikaans instituut dat voor een andere studie de DNA volgorde had bepaald van 816 vader-moeder-kind combinaties. Allemaal gezonde pasgeborenen overigens.In totaal vonden ze ruim 34.000 de novo mutaties in de kinderen. Maar hoe weet je of zo’n mutatie van de vader of de moeder komt?

Gilissen: “Daarvoor heb je een beetje geluk nodig. Je leest het DNA van een kind in korte stukjes en dan kijk je of er op de stukjes waar een de novo mutatie zit, je ook een gewone variant vindt. We hebben allemaal bepaalde variaties in ons DNA en veel daarvan zijn bekend. Als je zo’n bekende variant vindt, kun je daarna kijken of die bij de vader of de moeder in het DNA zit. En dan hoop je natuurlijk dat ze niet allebei die variant hebben. Als dat allemaal meezit, weet je van welke ouder de nieuwe mutatie afkomstig is.”

Uiteindelijk konden ze van iets meer dan 7200 mutaties met zekerheid zeggen of die van de vader of de moeder kwamen. “Wat opviel is dat van deze mutaties de verhouding nog steeds vier op een was. Er kwamen vier keer meer mutaties van de vaders dan van de moeders.”

Leeftijd vader ook risicofactor

Vervolgens gingen ze mogelijke relaties in kaart brengen tussen de ouderlijke ‘bron’, het type mutatie en de plaats in het DNA. Ook namen ze de leeftijd van de ouders op het moment van de bevruchting mee. “Dit onderzoek laat duidelijke zien dat de leeftijd van de vader een grote rol speelt in het aantal de novo mutaties in zijn kind”, zegt Gilissen. “We dachten altijd dat vooral de leeftijd van de moeder een risicofactor was voor de gezondheid van een kind. Ons werk bevestigt eerder onderzoek waaruit blijkt ook voor mannen geldt dat hun leeftijd een risico meebrengt voor de gezondheid van hun nakomelingen.”

Uit de resultaten blijkt ook dat vaders en moeders verschillende mutaties doorgeven aan hun kroost. Bij mutaties van de moeder gaat het vaker om een C-T verwisseling. Waar een C had moeten zitten, neemt een T de plaats in. Bij vaders treden T-G en C-A verwisselingen vaker op. Hoe kan dat? “We vermoeden dat verschillende mechanismen een rol spelen bij mannen en vrouwen. Mutaties kunnen optreden door foutjes tijdens het kopiëren, of tijdens het repareren van een breuk in het DNA en zo zijn er nog een aantal momenten waarop een letter verwisseld kan raken. Maar we weten nu nog te weinig van de mechanismen waardoor mutaties ontstaan om te zeggen waarom specifiek deze veranderingen optreden.”