‘Synthese is een grote puzzel’

Jarenlang hard werken, lastige puzzels oplossen en uiteindelijk zelfs over een specifiek molecuul dromen. Het typische leven van een natuurstofchemicus. Voor Sarah Reisman, professor Chemie aan de California Institute of Technology (Caltech) maakt dit niks uit.

Wat is zo interessant aan natuurstofsynthese?
“Het ontwerpen van de synthese is een grote puzzel, want je ziet een molecuul met misschien wel dertig verschillende atomen die je op precies de goede manier aan elkaar moet verbinden. Maak je een verbinding meer of minder, dan ontstaat een ander molecuul. Je moet er wel gevoel voor hebben, want er bestaan veel verschillende reacties en veel opties. Je moet de belangrijkste verbindingen van het molecuul identificeren en bedenken hoe je ze zou maken. Lastig, maar ook erg belangrijk.”

Je lezing ging over de natuurstoffen ryanodine en ryandol. Wat maakt deze stoffen zo interessant?
“Ten eerste hebben ze een heel leuke structuur die je op veel verschillende manieren kan maken. Dat helpt bij het plannen van de synthese, want als de strategie die je voor ogen had niet werkt heb je een andere aanpak nodig.”

“Maar de stoffen spelen ook een belangrijke rol in ons lichaam. Bijna alle dierlijke cellen bevatten calciumkanalen die reageren op ryanodine. Deze kanalen zitten vooral in spiercellen en neuronen en zorgen er bijvoorbeeld voor dat je spier samentrekt. We denken dat ryanodine een rol speelt in allerlei spierziektes, maar hoe dat precies zit weten we nog niet. Nu we die stof sneller synthetiseren, kunnen we ook makkelijker de werking gaan onderzoeken.”

Werk je alleen aan stoffen die een nuttige toepassing hebben?
“Soms zie ik een molecuul met een ingewikkelde en interessante structuur, maar als hij geen nuttige toepassing heeft en bijvoorbeeld alleen voorkomt in een of andere zeewiersoort op de bodem van de oceaan, dan heeft het niet zo veel zin. Dat betekent niet dat we nooit stoffen maken die niet direct toepasbaar zijn, want het fundamentele aspect van dit type onderzoek levert ook veel op. Als je jaren aan een stof werkt, ontwikkel je vaak veel nieuwe reacties. En deze reacties gebruik je ook weer bij andere – misschien nuttigere – verbindingen.”

Je vertelde dat je ook weleens aan stoffen werkt die uiteindelijk toch niet zo nuttig bleken. Vind je dat tijdverspilling?
“Absoluut niet. We brengen steeds preciezere veranderingen aan in moleculen. Als je een molecuul maakt dat misschien niet zo goed werkt, kun je er wat aan veranderen om hem toch bruikbaar te maken. Dit werkt natuurlijk ook niet altijd, maar het biedt wel perspectief. Bovendien bestuderen we graag moleculen om ze beter te begrijpen, zeker als ze in ons lichaam voorkomen. En een molecuul bestuderen zonder hem eerst te maken gaat lastig.”

Je hebt inmiddels al veel natuurstoffen gemaakt, wat is je favoriete synthese tot nu toe?
“De synthese van ryanodine en ryanodol, waar mijn lezing ook over ging. De structuren van die stoffen bieden een enorme uitdaging, want ze bevatten een aantal bijna gelijke zijgroepen waar je er maar één van wil laten reageren. Dat heeft ons aardig wat tijd gekost. Ik kende deze stoffen al sinds mijn promotietijd, toen mijn begeleider ze op een nieuwe manier wilde maken, maar uiteindelijk lukte het pas dit jaar om de stoffen op een nieuwe en snellere manier te maken. Toen het eenmaal was gelukt voelde dat wel erg goed.”

Welke stof wil je graag nog een keer maken?
“Aconitine, een soort gif, staat nu hoog op mijn verlanglijstje. Deze stof kan een rol spelen bij natrium-ion kanalen in onze cellen en deze kanalen blokkeren zodat bijvoorbeeld je neuronen niet meer werken. En als je neuronen niet meer werken komen de signalen uit je hersenen niet of verkeerd aan bij de rest van je lichaam. We willen deze stof graag maken en kijken of we kunnen begrijpen wat er precies gebeurt. Misschien is die informatie nog nuttig voor toekomstige medicijnen, bijvoorbeeld voor ziektes die veroorzaakt worden door uitvallende neuronen.”

Denk je dat de farmaceutische industrie je syntheses ooit gaat gebruiken?
“Dat is soms nog lastig, maar het gaat steeds meer de goede kant op. Farmaceuten gebruiken ingewikkeldere syntheses in hun productieproces, en proceschemici werken hard om de syntheses die wij verzinnen nog efficiënter te maken. Als ik nu een stof in vijftien stappen en twee weken tijd maak in plaats van in dertig stappen en een maand, zijn farmaceuten best geïnteresseerd. Natuurlijk hangt het er wel vanaf hoeveel opbrengst je synthese geeft en of de stof potentie heeft als medicijn, maar we werken steeds makkelijker samen met de industrie.”