Je leest:

Rem op aanmaak van lichaamseigen marihuana gevonden

Rem op aanmaak van lichaamseigen marihuana gevonden

Chemici doorzochten collectie van 350.000 moleculen

Auteur: | 13 mei 2020

Onze hersenen bevatten een systeem dat lichaamseigen ‘marihuana’ maakt. Dat systeem speelt in een rol in processen zoals pijn, angst en verzadiging. Leidse onderzoekers ontwikkelden een chemische rem om beter te begrijpen hoe dit systeem werkt. Dat is belangrijk voor het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen.

Dat marihuana van alles doet met je hersenen, of je het nou voor de lol of om therapeutische redenen gebruikt, is wel bekend. Een stuk minder bekend is dat we ook zelf marihuana-achtige stoffen aanmaken: de zogeheten endogene cannabinoïden, waarvan anandamide een van de bekendste is. Deze stoffen werken als chemische signalen in ons centrale zenuwstelsel en hebben een gunstige invloed op allerlei processen, waaronder pijn, verzadiging, angst en stress.

Dat maakt ze interessant als doel voor geneesmiddelen. “Er zijn meerdere therapieën in ontwikkeling die aangrijpen op endocannabinoïden, onder meer voor pijnbestrijding en de ziekte van Parkinson”, vertelt Mario van der Stelt, hoogleraar moleculaire fysiologie aan de Universiteit Leiden. “Die experimentele geneesmiddelen zijn allemaal gebaseerd op het remmen van de natuurlijke afbraak van de endocannabinoïden, zodat je de gehaltes hoog houdt. Maar een grote vraag is nog wat precies de natuurlijke rol van deze stoffen in ons lichaam is.”

Aanmaak blokkeren

Een belangrijke vraag, want ingrijpen in het endocannabinoïdsysteem is niet zonder risico’s. In 2016 stierf een proefpersoon in een Franse klinische studie met zo’n experimentele therapie en werden enkele anderen ernstig ziek. Uit nader onderzoek door de groep van Van der Stelt kwam toen naar voren dat het gebruikte middel ook kon binden aan heel andere stoffen in de hersenen dan de bedoeling was. Met alle gevolgen van dien.

“Om de natuurlijke rol van endocannabinoïden te onderzoeken, moet je weten wat er gebeurt als die stoffen ontbreken. Daarvoor heb je een stof nodig die specifiek de natuurlijke aanmaak van endocannabinoïden blokkeert, maar zo’n stof was nog niet bekend”, legt Van der Stelt uit. Wel was bekend dat het enzym NAPE-PLD de productie van het endocannabinoïde anandamide en enkele verwante stoffen in gang zet. Samen met enkele internationale onderzoeksgroepen, pakte Van der Stelt de uitdaging op om een inhibitor – een molecuul dat iets blokkeert – te vinden die heel specifiek bindt aan NAPE-PLD en daarmee het systeem platlegt.

Uitgelicht door de redactie

Biologie
Heeft luchtverontreiniging invloed op het verloop van COVID-19?

Biologie
‘De overheid moet klimaatgevaren net zo hoog agenderen als corona’

Biologie
Een coronavaccin uit insectencellen

In de European Lead Factory in Oss, een lab gespecialiseerd in het grootschalig ‘screenen’ van moleculen, begon de zoektocht in een collectie van bijna 350 duizend verschillende soorten moleculen. Van dat enorme aantal bleven al snel maar vijf kanshebbers over, waaruit na iets meer testen eentje werd geselecteerd. Maar daarmee was het project nog niet klaar, want dit geselecteerde molecuul diende vooral als sjabloon of voorbeeld voor een betere versie. Van der Stelt: “We zijn toen heel veel verschillende varianten van dat molecuul gaan maken om te kijken welke versie het beste in staat is om NAPE-PLD te blokkeren, maar tegelijkertijd ook alleen aan dat enzym bindt.” Dat leverde uiteindelijk de gewenste inhibitor op die de naam LEI-401 kreeg.

Meer stress

Nu konden Van der Stelt en collega’s eindelijk de productie van anandamide remmen en het effect daarvan bestuderen. Dat hebben ze eerst gedaan in gekweekte hersencellen om te zien welke moleculaire veranderingen er optreden en daarna in muizen om ook het effect op hun functioneren en gedrag te bestuderen. “In de muizen zagen we een duidelijke activering van de zogeheten HPA-as, die zorgt voor de aanmaak van stresshormonen. Als muizen geen anandamide aanmaken, zijn ze dus veel gevoeliger voor stress. Bovendien zagen we dat bij deze muizen angstige herinneringen langer bleven hangen dan in de controlegroep. Ze konden die herinneringen minder goed wissen. Wij denken daarom dat anandamide een actieve rol vervult in het verwerken en vergeten van nare herinneringen.”

Deze ontdekking biedt volgens Van der Stelt nieuwe mogelijkheden om medicatie voor bijvoorbeeld post-traumatisch stresssyndroom (PTSS) te ontwikkelen. Uit ander onderzoek is bekend dat mensen met een genetische aanleg voor hogere anandamide-concentraties beter in staat zijn hun emoties te controleren onder stress. “Naast het blokkeren van de afbraak van anandamide kun je dus ook denken aan het verhogen van de aanmaak. Als je weet hoe je een enzym kunt remmen, biedt dat wellicht mogelijkheden om een stof de ontwikkelen die juist voor een stimulans zorgt.” Maar dat zal nog een lange weg zijn. Op kortere termijn kan LEI-401 helpen om veel meer te weten te komen over het endocannabinoïdsysteem en welke toepassingen het blokkeren van dit systeem nog meer biedt.

Bron:

Elliot Mock, et al., Discovery of a NAPE-PLD inhibitor that modulates emotional behavior in mice, Nature Chemical Biology (2020), doi:10.1038/s41589-020-0528-7

Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 13 mei 2020

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.