Je leest:

Orgaantransplantatie, van afstoting tot acceptatie

Orgaantransplantatie, van afstoting tot acceptatie

Auteur: | 30 september 2018
iStockphoto

Orgaantransplantatie is de ultieme vorm van regeneratieve geneeskunde waarbij het eigen, niet meer functionerende orgaan wordt ingenomen door het getransplanteerde orgaan. Aangezien dit orgaan in bijna alle gevallen van een donor komt en daarmee lichaamsvreemd is, zal het afweersysteem van de ontvanger zich daartegen richten. Deze ongewenste afweerreacties veroorzaken vervolgens de afstoting van het orgaan.

Op dit moment kunnen verschillende organen worden getransplanteerd: de nier, lever, hart, long, alvleesklier of de eilandjes van Langerhans. Dit gebeurt in Nederland in gespecialiseerde academische ziekenhuizen met een specifiek transplantatieteam. Afhankelijk van de ziekte en klachten, kunnen soms zelfs meerdere transplantaties bij één persoon plaatsvinden.

Zo kunnen mensen die als gevolg van hun type-1 diabetes nierfalen hebben ontwikkeld, getransplanteerd worden met een gecombineerde nier en alvleesklier. Hierdoor worden tegelijkertijd de diabetes en de nierziekte behandeld. Incidenteel worden ook andere organen getransplanteerd, waaronder de dunne darm, baarmoeder en zelfs ledematen en delen van het gezicht. Dit levert de nodige ethische discussies op.

Overleven de organen?

De afgelopen decennia zijn door ontwikkelingen in chirurgische technieken, matching van weefselantigenen, sterkere afweeronderdrukkende medicijnen en verbeterde medische zorg, de resultaten steeds beter geworden. Op korte termijn is de overleving van de getransplanteerde organen bijzonder goed; voor alle organen geldt dat na 1 jaar meer dan 90 procent nog functioneert. Op langere termijn (5-10 jaar) vindt er echter nog altijd afstoting plaats. Daarnaast hebben de sterke afweeronderdrukkende medicijnen ernstige bijwerkingen, waaronder niervergiftiging, schade aan hart en bloedvaten en een algehele onderdrukking van het afweersysteem. Door dit laatste hebben patiënten problemen met een verminderde afweer, zoals het optreden van infecties, met name door virussen, en de ontwikkeling van kanker.

Transplantatie en afweer

Vanuit het afweersysteem wordt het getransplanteerde orgaan gezien als een grote lichaamsvreemde binnendringer. Net als bloedgroepen zijn er ook weefselgroepen die per persoon verschillend zijn. Deze weefselgroepen worden ‘humane leukocyten antigenen’ (HLA) genoemd en komen voor op het oppervlak van alle cellen van ons lichaam. Ze spelen een centrale rol in onze afweer, omdat ze in staat zijn kleine stukjes eiwit (peptiden), bijvoorbeeld afkomstig van een ziekteverwekker, te tonen aan de T-cellen van het afweersysteem. Wanneer iemand bij een weefseltransplantatie (of bloedtransfusie) lichaamsvreemde cellen in zijn lichaam krijgt, komen met name de T-cellen in actie.

Bij de bloedgroepen is de situatie nog redelijk overzichtelijk met A, B, AB of 0, maar bij HLA is de situatie meer complex. HLA komt voor in verschillende typen (klasse-1 en klasse-2) en vertoont een veel grotere diversiteit, met vele duizenden variaties. Die variatie draagt bij aan de verschillen per persoon in gevoeligheid voor infecties of auto-immuunziekten, maar is daarnaast ook direct een barrière voor transplantatie. Het is zeer moeilijk om een donor met gelijke HLA-typering te vinden. Een uitzondering hierop is een genetisch identieke donor (eeneiige tweeling), wat ook het geval was bij de eerste geslaagde niertransplantatie in 1954 in Boston.

De afweerreactie tegen een getransplanteerd orgaan wordt niet alleen veroorzaakt door HLA en T-cellen, maar staat ook onder invloed van andere onderdelen van onze afweer. Een daarvan is de betrokkenheid van B-cellen, waar pas de laatste 10-15 jaar aandacht voor is.

Ontvanger en orgaandonor

Omdat transplantatie altijd een ingrijpende operatie is, waarna de ontvanger levenslang afweer­onderdrukkende medicatie moet gebruiken, wordt deze alleen toegepast bij ernstige, vaak levensbedreigende ziekten. Hier zit ook een lastig punt, want de conditie van de ontvanger moet wel toereikend zijn voor een dergelijk ingrijpende operatie. De medische zorg is in de loop van de jaren zodanig verbeterd dat steeds oudere mensen en mensen met steeds complexere ziekten toch in aanmerking komen voor transplantatie.

Ook wat betreft de donoren zijn de criteria voor transplantatie steeds verder verruimd. Dit is een direct gevolg van het veel besproken donortekort. Zo worden organen van steeds oudere donoren gebruikt, evenals van donoren die overlijden door hartstilstand. Beide factoren hebben tot gevolg dat er al meer schade aanwezig is in het te transplanteren orgaan. Deze lagere kwaliteit van het orgaan resulteert in meer complicaties en slechtere over­leving op lange termijn.

Afstoting
De verschillende fasen voor en na de transplantatie van een donororgaan.
Jos van den Broek, Leiden

Levende donor

Voor niertransplantatie is hier nog een ander alternatief aan toegevoegd, de levende donatie. Doordat wij twee nieren hebben, kan een gezond persoon zonder grote problemen één van deze nieren afstaan voor donatie. Doordat deze donoren medisch uitgebreid gekeurd worden en gezond zijn, en de transplantatieprocedure volledig gepland kan worden, resulteert dit in het algemeen in zeer goede resultaten.

Toch zijn er ook hier uitdagingen. Zo kan er een verhoogde afweerreactie zijn, bijvoorbeeld wanneer de transplantatie tussen familieleden plaatsvindt. Verder speelt een belangrijke discussie over de ethische grenzen van het werven van potentiële orgaandonoren, bijvoorbeeld via de sociale media, en het voorkomen van orgaanhandel.

De transplantatieprocedure

Tijdens transplantatie is het onontkoombaar dat het orgaan tijdelijk geen zuurstof krijgt (ischemie). Zodra na de transplantatie de bloedtoevoer wordt hersteld (reperfusie) zal dit resulteren in zogenaamde ischemie-reperfusie-schade. Dit probleem is groter geworden door de toename van oudere donororganen of donatie na hartstilstand.

Momenteel wordt onderzocht of het mogelijk is om de kwaliteit van het orgaan te verhogen, door het in de periode tussen de uitname en transplantatie aan te sluiten op een apparaat dat het orgaan via de eigen bloedvaten continu van een bewaarvloeistof voorziet. Dit biedt bovendien de mogelijkheid om essentiële factoren toe te dienen, en om te meten of het orgaan geschikt is voor transplantatie.

Alarmmoleculen

Activering van het afweersysteem is afhankelijk van ‘alarm’-moleculen. Ook bij ischemische schade, komen dergelijke alarmmoleculen vrij. Dit zijn de zogeheten DAMPs, damage-geassocieerde moleculaire patronen. Deze moleculen zijn vergelijkbaar met de moleculen die afkomstig zijn van ziekteverwekkers: de PAMPs (pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen).

Zowel de PAMPs als de DAMPs activeren het afweersysteem via de Toll-like-receptoren (TLR). Alarmmoleculen zijn onderdeel van ons aangeboren afweersysteem en van groot belang om het verworven afweersysteem, zoals T-cellen, aan te zwengelen. Dit kan verklaren waarom vroege complicaties tijdens de transplantatie en de periode erna, aanleiding kunnen geven tot een veel krachtigere afstotingsreactie door T-cellen.

Directe afstoting

De eerste horde is de mogelijke aanwezigheid van antistoffen in het bloed van de patiënt gericht tegen het HLA op het donororgaan. Wanneer deze antistoffen aanwezig zijn en zich aan het oppervlak van de donororgaancellen hechten, resulteert dit in een onmiddellijke vernietiging. Dergelijke antistoffen kan men al hebben door eerder contact met vreemd HLA, bijvoorbeeld door bloedtransfusies, door zwangerschap (het HLA van het kind) of door een eerdere transplantatie. Sinds eind jaren zestig van de vorige eeuw vindt daarom een kruisproef plaats, waarbij het bloed van de ontvanger wordt getest op cellen van de orgaandonor.

Bij een positieve reactie gaat de transplantatieprocedure niet door. Doordat er steeds meer mensen zijn die antistoffen hebben tegen verschillende HLA-moleculen, is het voor deze groep lastig om succesvol getransplanteerd te worden. Daarbij is Nederland voorloper in het programma van ‘cross-over’-niertransplantaties. Hierbij is door gelijktijdige uitwisseling van donoren bij koppels waarbij directe donatie niet mogelijk is, het aantal transplantatiemogelijkheden sterk uitgebreid. Verder is er ook de mogelijkheid om met medicijnen de aanwezige antistoffen te verwijderen, maar dit gaat nog met complicaties gepaard.

De vroege en late afstoting

Van oudsher is er veel aandacht voor de afstotingsreactie veroorzaakt door T-cellen na de interactie met het lichaamsvreemde HLA. De ontwikkelde medicijnen kunnen zeer efficiënt de werking van T-cellen onderdrukken waardoor vroege afstoting veel minder voorkomt, minder dan 15%. Deze vroege afstotingsreactie – in de eerste weken tot maanden na transplantatie – is vaak goed te behandelen, en gaat dus niet per se gepaard met orgaanverlies.

Op de langere termijn gaat het verlies van getransplanteerde organen gewoon door. Het onderliggende mechanisme is minder duidelijk en lijkt een samenspel te zijn van verschillende factoren. Niet alleen T-cellen en B-cellen zijn hierbij betrokken, maar ook andere ontstekingsprocessen en het verlies van functionerend weefsel door bindweefselvorming (fibrose). Een niet te onderschatten factor zijn de psychische aspecten om levenslang afweeronderdrukkende medicatie te moeten nemen. Het niet of onregelmatig innemen van de medicatie op langere termijn is een van de belangrijke oorzaken van de late afstoting. Door het verlies van getransplanteerde organen, komen deze mensen opnieuw op de wachtlijst en draagt dit verder bij aan het orgaantekort.

De afweeronderdrukkende medicijnen kunnen ernstige bijwerkingen hebben. Bij transplantatie van essentiële organen waarvoor geen alternatieve oplossing bestaat, zoals hart of long, is dit probleem nog groter. In dat geval worden zelfs hogere medicijnconcentraties nagestreefd. Nierfalen en noodzaak tot dialyse of niertransplantatie is bij deze vormen van transplantatie een regelmatig voorkomende bijwerking als gevolg van de niervergiftiging.

Nieuwe ontwikkelingen

De afweerreactie bij transplantatie is om twee redenen uniek vergeleken met andere ziekten waar het afweersysteem een rol speelt. Ten eerste is het vreemde antigeen waar de afweerreactie tegen optreedt grotendeels bekend: het HLA-type van de donor. Daarnaast is precies bekend wanneer deze afweerreactie van start gaat, namelijk het moment van transplanteren.

Dit moment is daarmee uitermate geschikt om met nieuwe therapieën in te grijpen. Bijvoorbeeld om naast T-cellen, ook andere afweercellen of -processen te onderdrukken met celtherapie. Daarnaast is het interessant om te leren van natuurlijke processen, zoals zwangerschap, waarbij gedurende 9 maanden een kind met gedeeltelijk een vreemd HLA-type van de vader, zonder afstoting verdragen wordt.

Het combineren van een orgaantransplantatie met een beenmergtransplantatie waardoor de ontvanger het afweersysteem van de donor krijgt en er geen afstotingsreactie plaatsvindt, werkt in proefdieren. Maar de benodigde voorbehandeling en bijwerkingen zijn echter zo groot, dat dit op dit moment in de kliniek geen reële mogelijkheid is.

Het ultieme doel is dat het lichaam het vreemde orgaan accepteert met minimaal gebruik van medicatie en behoud van de afweerreactie tegen infecties en tumoren. Om afweeronderdrukkende middelen veilig af te bouwen, moeten we kenmerken (biomarkers) in bloed, urine of weefsel, opsporen die dit kunnen voorspellen. Daarnaast zal de toekomst leren in hoeverre verschillende vormen van stamceltransplantaties kunnen bijdragen aan het vervangen of repareren van niet functionerende organen.

Lees het volgende artikel van het thema ‘Ons afweersysteem’

Dit artikel is een publicatie van Stichting Biowetenschappen en Maatschappij.
© Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 30 september 2018

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.