Naar de content

Nobelprijs voor zuurstofwaarneming in cellen

Een rode bloedcel omgeven door andere rode bloedcellen.
Een rode bloedcel omgeven door andere rode bloedcellen.
Photos.com/Rice University via EurekAlert.org

William Kaelin, Peter Ratcliffe en Gregg Semenza krijgen de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor hun onderzoek aan een systeem waarmee cellen zuurstof detecteren. Zij ontdekten hoe cellen zich aanpassen aan een omgeving met weinig zuurstof.

7 oktober 2019

Alle cellen hebben zuurstof nodig om te overleven. Toch gaan ze niet direct dood bij een zuurstoftekort. Als er te weinig van is, bijvoorbeeld op grote hoogte, maken cellen in je nieren het hormoon erytropoëtine (epo) aan. Dit verhoogt de productie van rode bloedcellen en zorgt er zo voor dat er toch voldoende zuurstof door het lichaam getransporteerd wordt. De grote vraag is hoe cellen weten wanneer er te weinig zuurstof is. Die vraag hebben de Nobelprijswinnaars beantwoord. Hun ontdekkingen vormen de basis voor nieuwe medicijnen tegen bloedarmoede of kanker.

De Mount Everest, de hoogste berg ter wereld.

Op grote hoogte is er niet altijd voldoende zuurstof. Bergbeklimmers kunnen hierdoor last krijgen van hoogteziekte. Cellen passen zich aan zuurstoftekort aan door de productie van rode bloedcellen te stimuleren.

Flickr.com, Global Panorama via CC BY-SA 2.0
Epo als doping

Epo is vooral bekend uit de sportwereld. Het is veelvuldig gebruikt als doping bij bijvoorbeeld wielrennen. Sporters spuiten dan een synthetische variant van epo in om de productie van rode bloedcellen te verhogen. Het idee daarachter is dat het zuurstoftransport toeneemt en daarmee ook het uithoudingsvermogen. Dit is echter nooit overtuigend aangetoond. Ook nieuwe medicijnen die ingrijpen in de zuurstofwaarneming van cellen zouden potentieel doping kunnen zijn.

Overbodig eiwit

In de jaren negentig onderzocht de Amerikaan Gregg Semenza het epo-gen, dat voorkomt in alle lichaamscellen. In gekweekte levercellen ontdekte hij een eiwitcomplex dat, afhankelijk van de zuurstofconcentratie, wel of niet aan het gen bindt. Hij noemde dit complex HIF (hypoxia-inducible factor). HIF bleek uit twee delen te bestaan, namelijk HIF-1α en ARNT.

Als er voldoende zuurstof is, bevatten cellen maar heel weinig HIF-1α. Als de zuurstofconcentratie omlaag gaat, neemt de hoeveelheid HIF-1α toe en bindt het eiwit aan het epo-gen. Cellen maken altijd HIF-1α aan, maar bij voldoende zuurstof wordt dit eiwit direct weer afgebroken door het proteasoom, een groot eiwitcomplex dat andere eiwitten afbreekt. Semenza wist toen nog niet hoe het proteasoom overbodige HIF-1α eiwitten herkent.

Puzzelstukjes bij elkaar

De Amerikaan William Kaelin deed op hetzelfde moment onderzoek naar het syndroom van Von Hippel-Lindau (VHL). VHL is een erfelijke ziekte waarbij goedaardige tumoren ontstaan in de hersenen, het ruggenmerg, de ogen, de oren en de bijnieren. Kaelin ontdekte dat kankercellen die geen goed werkend VHL-gen hebben, functioneren alsof ze zijn blootgesteld aan zuurstoftekort. VHL bleek onderdeel van een complex dat eiwitten selecteert voor afbraak door het proteasoom.

De Brit Peter Ratcliffe bracht beide puzzelstukjes bij elkaar door te laten zien dat VHL een interactie aan kan gaan met HIF-1α. In 2001 publiceerden Kaelin en Ratcliffe onafhankelijk van elkaar het volledige mechanisme. Als er voldoende zuurstof is, draagt HIF-1α twee hydroxylgroepen, bestaande uit een zuurstof (O) en een waterstof (H) atoom. VHL herkent die extra groepen, bindt aan HIF-1α en voegt het kleine eiwit ubiquitine toe. Het proteasoom reageert op ubiquitine en breekt HIF-1α af.

De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2019 gaat naar (v.l.n.r.) William Kaelin (Harvard Medical School), Peter Ratcliffe (Oxford University) en Gregg Semenza (John Hopkins University).

Niklas Elmehed, Nobel Media 2019

Voor Dave Speijer, biochemicus aan de Universiteit van Amsterdam, komt de toekenning van deze Nobelprijs niet echt als een verrassing. “Deze mannen hebben al andere belangrijke prijzen gewonnen en bovendien is dit het moment waarop dingen samenkomen. Fundamenteel onderzoek dat leidt tot een mogelijke doorbraak in de behandeling van ziekten.”

Remmen of stimuleren

Zuurstofwaarneming speelt een belangrijke rol bij verschillende ziekten. Sommige vormen van kanker misbruiken het mechanisme om de bloedtoevoer naar de tumorcellen te stimuleren. Remmen van HIF-1α kan in zo’n geval een goede strategie zijn om de kanker te dwarsbomen. Soms is bloedarmoede de oorzaak van een verlaagde epo-productie, bijvoorbeeld bij patiënten met chronisch nierfalen. Het kan dan gunstig zijn om HIF-1α juist te stimuleren.

Afgelopen zomer is in China het medicijn roxadustat goedgekeurd voor behandeling van patiënten met chronisch nierfalen en bloedarmoede die niet afhankelijk zijn van dialyse. Roxadustat voorkomt dat HIF-1α wordt afgebroken en stimuleert zo de productie van epo. “Het is nog maar de vraag of het verstandig is om in te grijpen in een goed afgesteld systeem als dit”, stelt Speijer. “Cellen hebben dit systeem nodig om snel te kunnen reageren op veranderingen in de omgeving. Aan de andere kant zijn er ook natuurlijke processen die ingrijpen in het systeem, bijvoorbeeld reactieve zuurstofdeeltjes. En het medicijn lijkt tot nu toe weinig bijwerkingen te geven.”

ReactiesReageer