Nobelprijs Fysiologie en Geneeskunde naar Yoshinori Ohsumi voor ontrafeling autofagie

De Nobelprijs voor fysiologie en geneeskunde gaat dit jaar naar de Japanner Yoshinori Ohsumi. Hij ontrafelde de mechanismen achter autofagie, een proces dat cellen in staat stelt om eigen onderdelen af te breken.

3 oktober 2016

Cellen bevatten allerlei onderdelen (organellen), elk met een eigen functie. Net als bij een computer of een koelkast, gaat er wel eens iets kapot. Cellen kunnen die kapotte onderdelen zelf afbreken en recyclen. Speciale transportblaasjes (fagosomen) brengen het afval naar een gespecialiseerde afdeling van de cel (het lysosoom).

In de jaren vijftig en zestig zagen wetenschappers al dat cellen onderdelen van zichzelf kunnen vernietigen. Fagosomen sluiten de onderdelen in en transporteren deze naar het lysosoom, een speciale afdeling in de cel waar met behulp van verteringsenzymen al het afval wordt afgebroken. De term autofagie (van het Griekse auto, zelf, en phagein eten) was geboren. Het proces bleek echter moeilijk te bestuderen en daardoor bleef er lange tijd weinig over de details van autofagie bekend.

Enorme uitdaging

Yoshinori Ohsumi deed eind jaren tachtig onderzoek naar de eiwitafbraak in gistcellen. Die afbraak vindt plaats in de vacuole, een afdeling van de gistcel die sterk lijkt op het lysosoom. Ohsumi wilde weten of autofagie bij de afbraak van eiwitten in gistcellen een rol speelt, maar stelde zichzelf daarmee voor een enorme uitdaging. Gistcellen zijn vrij klein en daardoor zijn hun innerlijke structuren onder de microscoop nauwelijks van elkaar te onderscheiden.

Ohsumi bedacht daarop een truc. Als hij het afbraakproces in de vacuole zou verstoren, gingen fagosomen zich wellicht ophopen en kon hij ze wél zichtbaar maken. Hij kweekte gistcellen met een vacuole zonder verteringsenzymen en liet deze cellen vervolgens groeien in een medium met weinig voedingsstoffen. Dit ‘uithongeren’ zet cellen onder stress en stimuleert autofagie.

Binnen enkele uren zag Ohsumi onafgebroken fagosomen ophopen in de vacuoles van zijn aangepaste gistcellen. Autofagie bestaat dus ook in gistcellen en – wat nog belangrijker was – nu had hij een systeem om te bestuderen welke genen van belang zijn bij dit proces.

Ziekte en gezondheid

Hij stelde de aangepaste gistcellen bloot aan een chemisch stofje dat willekeurig veranderingen (mutaties) aanbrengt in verschillende genen. Vervolgens stimuleerde hij autofagie en bekeek of er wel of geen ophoping van fagosomen optrad. Die aanpak had succes. Binnen een jaar na het aantonen van autofagie in gist, identificeerde Ohsumi de eerste genen die van belang zijn bij dit proces. In 1993 publiceerde hij zijn ontdekking dat vijftien genen essentieel zijn voor het aansturen van autofagie in eukaryote cellen.

Voorbeeld van autofagie. Microscopische opname in de nier van een muis. Binnen het transportblaasje (dubbele membraan, zie de pijl) ligt materiaal dat moet worden afgebroken. Het meeste materiaal is afkomstig uit het cytoplasma. Bij het driehoekje is ook een mitochondrion zichtbaar.
Wikimedia Commons, Géraldine Mitou, Hikmet Budak, and Devrim Gozuacik via CC BY-SA 2.0

Niet lang daarna bleken bijna identieke processen ook voor te komen in menselijke cellen. Daarmee werd onderzoek naar het belang van autofagie in menselijke cellen mogelijk. Inmiddels weten we dat dit proces een grote rol speelt bij ziekte en gezondheid.

Pionierswerk

Autofagie is bijvoorbeeld een essentiële reactie bij uithongering of andere vormen van stress. Door beschadigde onderdelen af te breken, kunnen cellen op zo’n moment snel energie of nieuwe bouwblokken vrijmaken. Het afvoeren van kapotte onderdelen is bovendien een belangrijk controlemechanisme om het lichaam goed werkend te houden. Na infectie gebruiken cellen autofagie om binnengedrongen bacteriën of virussen weg te werken.

Storingen in de machinerie van autofagie zijn in de afgelopen jaren gelinkt aan neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Parkinson, en bepaalde vormen van kanker (met name borstkanker en eierstokkanker). Inmiddels is de zoektocht naar medicijnen die kunnen ingrijpen in autofagie in volle gang. Onderzoek dat niet mogelijk was geweest, zonder het pionierswerk van Ohsumi.

Reageer