Nobelprijs voor de evolutie van eiwitten

Vandaag mag Frances Arnold, professor chemische technologie, bio-technologie en biochemie aan het California Institute of Technology (Caltech), ook haar medaille ophalen. Zij heeft dit jaar namelijk de Nobelprijs voor de scheikunde gekregen voor ‘de evolutie van eiwitten’. Maar hoe dan? Evolutie is toch iets wat vanzelf gaat? Wat járenlang duurt en wat bovendien al eens beschreven is door ene meneer Darwin? Hoe kan iemand in 2018 daar nu nog een Nobelprijs voor krijgen? Dat is omdat Frances Arnold, een soort versnelde evolutie heeft toegepast op eiwitten. En met deze ‘r’evolutionaire manier kan ze eiwitten ongekende chemie laten doen.

®Evolutie

Het draait het dus allemaal om evolutie. Maar wat is dat dan precies?

Evolutie volgens Darwin is de natuurlijke selectie van een soort. Hierbij zijn een aantal zaken van belang: 1) variatie (niet alle vogels hebben dezelfde kleur veren); 2) erfelijkheid (blauwe vogels krijgen blauwe kuikens en groene vogels krijgen groene kuikens) 3) selectie (blauwe vogels zijn gemakkelijker te zien en dus gemakkelijker te vangen door een roofdier). Stel, er zijn vijf blauwe vogels en vijf groene vogels. Die fladderen lekker rond en hebben een leuk leven. Maar in de loop van tijd, zul je merken dat de verdeling verschuift: er komen meer groene vogels. Dat gaat als volgt.

In het eerste jaar worden er namelijk twee blauwe vogels gevangen en opgegeten. Alle overgebleven vogels krijgen een kuiken (man/vrouw verhouding laten we even achterwege), er zijn na het eerste jaar dus tien groene vogels, en zes blauwe. Het tweede jaar worden er vier blauwe vogels gevangen en opgegeten, en een groene. Ook krijgen de overgebleven vogels weer allemaal een kuiken. Nu zijn er dus 18 groene vogels en nog maar vier blauwe vogels. In het derde jaar worden er drie blauwe vogels gevangen en opgegeten, en weer een groene. Na nog een ronde kuikens zijn er nu 34 groene vogels en nog maar twee blauwe.

Je ziet: in de beginsituatie waren er 50% groene en 50% blauwe vogels, maar al na drie jaar is dit evenwicht verschoven naar 94% groene en 6% blauwe vogels! De groene vogels worden natuurlijk geselecteerd, omdat ze beter kunnen overleven. Door variatie binnen een soort, kan er op deze manier dus selectie plaatsvinden. Zo verklaart Darwin dat soorten evolueren. Nu blijven namelijk alleen de groene vogels nog over. Maar als er een keer een kuikentje wordt geboren met een nog beter gecamoufleerde kleur, overleeft die juist weer beter en zal het evenwicht weer verschuiven.

Wat heeft dit te maken met de eiwitten van Frances Arnold? Want eiwitten krijgen geen kuikens en ze worden ook niet gevangen door een roofdier. Hoe pas je dus selectie toe op een eiwit?

De drie voorwaarden voor evolutie, kun je ook op eiwitten toepassen: 1) variatie (eiwitten bestaan uit lange ketens aminozuren. Er zijn 20 verschillende soorten aminozuren. Als je een aminozuur in de keten verandert, heb je een ander eiwit); 2) erfelijkheid (de volgorde van aminozuren ligt vast op het DNA); 3) selectie (en hier komt de chemicus om de hoek: je selecteert in het lab het eiwit dat het beste presteert).

Nu handel je als volgt: je begint met een eiwit dat goed is in het maken van koolstof-koolstof-bindingen. Omdat het eiwit specifiek voor koolstof-koolstof-bindingen is ontworpen (door de natuur), kan het dat supergoed en hoef je dat ook niet meer te evolueren. Maar zo’n eiwit kan waarschijnlijk ook wel reacties katalyseren waar hij niet per se voor ontworpen is. Reacties die lijken op het maken van een koolstof-koolstof-binding. Bijvoorbeeld een koolstof-silicium-binding.

Dat is het eerste waar je naar kijkt: kan dit eiwit misschien een heel klein beetje zo’n koolstof-silicium-binding maken, ook al is het daar niet voor ontworpen? Zo ja: dan gaan we hiermee aan de slag! Je weet namelijk de gehele aminozuurvolgorde van dit eiwit en die kun je nu 1 voor 1 veranderen door het DNA aan te passen door middel van mutaties. Elke verandering levert een nieuw eiwit en ga je testen (screenen) voor die koolstof-silicium-binding. Dit is de eerste ronde van de evolutie.

Roofdier

Je test al die honderden eiwitten om te kijken of je een variatie vindt die een beetje beter is in het maken van die koolstof-silicium-binding. Het hoeft geen revolutionaire verbetering te zijn, een klein beetje beter is al genoeg. Deze variatie van het eiwit wordt nu het uitgangspunt voor de tweede ronde. Jij speelt nu dus voor roofdier. Je houdt alleen het verbeterde eiwit, en gooit alle andere varianten weg.

Zo heb je razendsnel een verschuiving van het evenwicht naar 100% van de nieuwe soort. En nu begin je weer helemaal opnieuw: je gaat weer een voor een de aminozuren variëren, net zo lang tot je weer een variatie treft die beter presteert. Die wordt weer het uitgangspunt voor de volgende ronde. Zo vind je na een aantal evolutie-rondes een veel beter eiwit! Je hebt het eiwit laten evolueren in het laboratorium, omdat je de selectie hebt versneld. Je hebt de evolutie zo gedirigeerd.

Frances Arnold heeft laten zien dat dit voor heel veel eiwitten geldt: elk eiwit met een klein beetje activiteit, laat je op deze manier in een paar rondes evolueren tot een veel beter eiwit met heel veel activiteit. Ze heeft zo eiwitten gemaakt die chemie kunnen doen wat helemaal niet in de natuur voorkomt en ze heeft zelfs eiwitten gemaakt die in een chemische fabriek gebruikt kunnen worden om medicijnen te maken! Het is dus zeker een revolutionaire uitvinding! Zelfs zo belangrijk, dat ze er de Nobelprijs voor heeft gekregen.

Ze zegt dat er nog triljoenen eiwitten bestaan die erop zitten te wachten om onze problemen op te lossen. “You can’t always get what you want… but you get what you screen for”.

Bekijk hier de Nobelprijslezing van Frances Arnold: