‘Modderkruipers’ leggen tientallen puzzelstukjes extra

Gastheren

Ben je eenmaal binnen, dan kan het vermenigvuldigen beginnen. Je neemt de controle over de cel over, zorgt dat de cel jou gaat vermenigvuldigen, en al je nakomelingen gaan op zoek naar nieuwe gastheercellen. Je bent heel succesvol: jouw acties leiden tot een kettingreactie en met een beetje mazzel worden je nakomelingen uitgehoest door die mens. Kunnen ze opnieuw op zoek naar nieuwe gastheren.

Die gastheercellen raken beschadigd of gaan dood en de mens die als gastheer optreedt, wordt ziek doordat zijn cellen aangetast raken. En zo ontstaat een infectie van ebola, HIV, hepatitis, verkoudheid, Zika, griep of welk ander virus dan ook. De ziekteverschijnselen hangen af van het soort cellen dat het virus als gastheercel kan gebruiken. Als je er even over nadenkt, is het een wonder dat we inmiddels met zeven miljard mensen zijn: het wemelt van de virussen, en het zijn lang niet allemaal lieverdjes.

Plato’s grot

Maar wacht eens even: zo’n gastheer is natuurlijk ook niet gek. Vreemde virussen die binnendringen, dat kan zo maar niet! Dus als reactie gaat de gastheer proberen de virussen tegen te werken, bijvoorbeeld door eiwitten te bouwen die zodanig aan een virus plakken, dat hun ‘sleutel’ nergens meer op past. Om dat te kunnen, moet een gastheer virussen herkennen als indringer, en dat herkennen is deels gebaseerd op eerdere ervaringen met binnendringers, en deels aangeboren: in onze genen hebben we tal van codes opgeslagen waarmee je eiwitten kunt maken die virussen kunnen signaleren en die andere delen van het immuunsysteem aanzetten tot actie.

Virologen proberen heel goed in de vingers te krijgen welke eiwitten een virus gebruikt bij het binnendringen van een gastheer, en welke tegenmaatregelen die gastheer neemt. Als je je in dát strijdgewoel mengt, kun je immers met een vaccin of medicijn virussen uitschakelen nog voor ze goed en wel geland zijn.

Maar hoe ziet dat strijdtoneel eruit? Welke eiwitten worden er dan gemaakt? Met behulp van welke genen? “Je kunt wel bijvoorbeeld het mazelenvirus bestuderen, maar dan weet je vooral hoe het zit bij mazelen. Een deel van de genactiviteit in het immuunsysteem die je dan meet, is specifiek voor mazelen. We willen weten wat er generiek gebeurt. Daar heb je in de bestrijding van veel meer virussen iets aan”, zegt Martijn Huynen, hoogleraar aan het Centre for Molecular and Biomolecular Informatics van het Radboudumc in Nijmegen. “En zo geldt het voor elke ziekte. Eigenlijk zitten we als wetenschappers in Plato’s grot: we proberen de werkelijkheid te bestuderen door te kijken naar schaduwen van wat er gebeurt.”

Datasets

De puzzel van ons immuunsysteem is bij lange na niet compleet en van veel genen waarvan inmiddels bekend is dat ze iets doen in onze immuunreactie, is helemaal niet duidelijk is wàt ze precies doen. Genen maken een eiwit, en we hebben geen idee waar het voor is. Virologen komen daar niet altijd goed uit, omdat ze vaak erg betrokken zijn bij de studie naar één bepaald virus. Ze missen daardoor overzicht. “Dat is waar wij het leuk beginnen te vinden”, vertelt Robin van der Lee, projectleider bij het Radboud en bioinformaticus. Bioinformatici werken met grote verzamelingen van biomedische data. Zo een dataset bevat bijvoorbeeld informatie over DNA, dat het erfelijk materiaal bevat van een of meerdere mensen of dieren. Geen van die datasets levert op zich extra inzicht over het totale immuunsysteem, maar de combinatie doet dat wel. Dus maken ze gebruik van heel veel datasets.

Sleuteleiwitten

Van der Lee en Huynen vergeleken bijvoorbeeld DNA van mensen, mensapen en andere apen die evolutionair verder van de mens vandaan staan. Van steeds meer dieren komen DNA-sets beschikbaar, en de bioinformatici zochten daarin naar iets heel speciaals: DNA dat veel mutaties had ondergaan en méér mutaties dan je normaal gesproken zou verwachten. Dat lijkt op het eerste gezicht wat merkwaardig, maar de gedachte erachter is helder: virussen en het immuunsysteem zijn al miljoenen jaren in een soort kat-en-muisspel met elkaar verwikkeld. Een virus moet z’n eiwitten die zorgen dat hij vat heeft op een gastheer snel kunnen aanpassen, anders zijn er al heel snel geen gastheren meer die niet immuun zijn geworden. Die sleuteleiwitten muteren daarom heel snel, en het immuunsysteem past zich daar weer snel op aan. Kijk je dus in een vergelijking tussen mens, bonobo en makaak naar de eiwitten die het snelst zijn geëvolueerd, dan weet je dat die immuun-eiwitten ertussen zitten.

Statistische hoofdbrekers

Een andere, erg bruikbare dataset is die van genen waarvan we weten dat hun eiwitproducten interactie aangaan met virussen. Zo legden Huynen en Van der Lee verschillende sets naast elkaar die nog nooit in combinatie waren bestudeerd. Die data komen uit medisch onderzoek – soms virologisch, soms totaal iets anders, zoals bijvoorbeeld stofwisselingsziekten. “Andere onderzoekers hebben daar vaak heel nuttige inzichten uit gehaald. Zo zie ik ons werk ook: veel brokken direct bruikbaar materiaal zijn al uit dat soort data gehaald. Wij zijn net modderkruipers die het doen met de restjes die naar beneden dwarrelen.”

Het verschil zit erin dat de bioinformatici datasets combineren. Daarna volgt een lastige statistische klus. Huynen: “Als je gewoon gaat turven welke genen in al je sets zitten, dan houd je geen enkel gen meer over. Dus dat werkt niet. Je moet gaan uitrekenen in welke mate, en met welke waarschijnlijkheid, een gen betrokken is bij het immuunsysteem. Je moet ‘gewogen’ gaan turven.”