Knutselen aan de kiembaan: een ethische verkenning

26 september 2017

Met moderne biotechnologische gereedschappen als CRISPR/cas9 en andere vormen van genetische modificatie kunnen relatief gemakkelijk en heel precies veranderingen worden aangebracht in het genoom van levende cellen. Genoomwijziging in de menselijke kiembaan, waarbij de aangebrachte verandering kan worden doorgegeven aan het nageslacht – zoals hiervoor beschreven – is echter nog zeer controversieel. Binnen de kiembaanmodificaties is het belangrijk een onderscheid aan te brengen tussen reproductieve en niet-reproductieve toepassingen.

Niet-reproductieve kiembaanmodificaties

Bij niet-reproductieve kiembaanmodificaties gaat het onder meer om fundamenteel wetenschappelijk onderzoek in vitro, bijvoorbeeld naar de vroege embryonale ontwikkeling. Het kan ook gaan om preklinisch onderzoek: onderzoek met embryo’s in vitro, om de veiligheid en effectiviteit van genoomwijziging in de kiembaan te onderzoeken met het oog op de eventuele toekomstige klinische toepassing ervan. Tussen beide vormen van onderzoek bestaat geen scherpe grens. Critici maken vooral bezwaar vanwege (de empirische versie van) het argument van het hellend vlak – een consequentialistisch argument – en het problematische gehalte van onderzoek waarbij menselijke embryo’s worden ‘verbruikt’ – een deontologisch argument.

Dat argument van het hellende vlak luidt als volgt: ‘Wetenschappelijk onderzoek zal op termijn onherroepelijk leiden tot reproductieve toepassing. Die reproductieve toepassing is niet aanvaardbaar. Daarom moeten we ook het bijbehorende wetenschappelijk onderzoek afwijzen.’ Of dit argument overtuigend is, hangt vooral af van de validiteit van zowel de empirische premisse (‘het een leidt onherroepelijk tot het ander’) als de ethische premisse (‘reproductieve toepassing is onverantwoord’). De empirische premisse is sterker wat betreft preklinisch onderzoek dan wat betreft fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Het eerste is immers gericht op de klinische toepassing van effectieve en veilige genoomwijziging in de kiembaan. Indien men klinische toepassing overweegt, is het cruciaal om via adequaat preklinisch onderzoek gezondheidsrisico’s voor toekomstige kinderen zoveel als redelijkerwijs mogelijk is te reduceren.

Wat betreft het gebruik van embryo’s in wetenschappelijk onderzoek is de uitdaging een goede balans te vinden tussen de relatieve beschermwaardigheid van (pre-implantatie) embryo’s en het belang van onderzoek. Dit betekent onder andere dat de wetgever eisen moet stellen aan de proportionaliteit van het onderzoek. Het valt echter niet goed in te zien waarom restembryo’s, die overblijven na IVF, onder voorwaarden in belangrijk onderzoek mogen worden gebruikt, terwijl het maken van embryo’s voor dergelijk onderzoek absoluut verboden zou moeten zijn, zoals nu is bepaald in onder andere de Europese Oviedo Conventie en de Nederlandse Embryowet. Uiteraard is bij dit laatste de adequate bescherming van eiceldonoren nodig.

Reproductieve toepassing

Toepassing van kiembaanmodificatie bij de mens voor reproductieve doelen – het veranderen van de eigenschappen van een toekomstig kind – is in veel landen absoluut verboden. Dat geldt ook voor Nederland, althans voor zover het gaat om het nucleaire (kern) DNA (ingrijpen in mitochondriaal DNA, dat zorgt voor de energiehuishouding, valt buiten dit verbod). Dit laat onverlet dat een nadere ethische discussie nodig is. Ook hier is het onderscheid tussen deontologische en consequentialistische bezwaren van belang. Vaak genoemde deontologische bezwaren zijn: ‘Het is tegen de natuur, tegen de menselijke waardigheid, in strijd met het beschermen van de menselijke genenpool als gemeenschappelijk erfgoed, en het ondermijnt de vrijheid (de ‘open toekomst’) van toekomstige kinderen.’ Maar deze argumenten zijn vooral van toepassing op bepaalde vormen van mensverbetering, de zogenoemde enhancement, niet op het corrigeren van genmutaties die leiden tot ernstige ziekten of handicaps in het nageslacht. Dergelijke deontologische bezwaren tegen iedere vorm van klinische genoomwijziging in de menselijke kiembaan lijken daarmee niet overtuigend.

Consequentialistische bezwaren tegen reproductieve kiembaanmodificaties betreffen zowel medische als maatschappelijke risico’s. De medische risico’s betreffen niet alleen het kind dat direct uit gewijzigde geslachtscellen of embryo’s ontstaat, maar ook volgende generaties. De risico’s zijn heel divers. Het kan gaan om onbedoelde effecten op andere genen dan de genen die je had willen wijzigen, een wijziging die niet in alle gewenste cellen tot uiting komt – het zogenoemde mozaïcisme – of om pleiotropie, wanneer het veranderde gen meer dan één kenmerk beïnvloedt. Vanwege de vele onbekenden is er wereldwijd een sterke consensus dat klinische toepassing van genoomwijziging in de menselijke kiembaan nog volstrekt prematuur is. Klinische toepassing kan pas worden overwogen wanneer nader preklinisch onderzoek op dieren en menselijke embryo’s in vitro aantoont dat klinische toepassing voldoende effectief en veilig is. Maar hoe veilig is veilig genoeg?

In het kader van mogelijke toekomstige klinische genoomwijziging in de kiembaan zou men voor alle zekerheid het complete genoom van het gewijzigde embryo vóór implantatie kunnen screenen. Die screening zou zich moeten richten op mogelijke ongewenste effecten van de modificatie. Bovendien zou het noodzakelijk zijn om, net als bij de klinische introductie van andere experimentele reproductieve technieken, de verwekte kinderen langdurig te blijven volgen om mogelijke ongewenste effecten te kunnen vinden.

Maatschappelijke risico’s en zorgen

Critici vrezen toenemende druk op aanstaande ouders om de geboorte van een kind met een (ernstige) erfelijke ziekte of handicap te voorkomen. Dat zou een ondermijning van de reproductieve autonomie inhouden. Maar is dit ook een reden om genoomwijziging in de kiembaan te verbieden? Deze zorg werd eerder – en wordt nog steeds – geuit met betrekking tot prenatale diagnostiek en pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD). Die technieken worden nu in brede kring aanvaard. Tegelijk is deze zorg om een potentiële beperking van de reproductieve autonomie recent weer opgelaaid met de brede introductie van de NIPT. Het lijkt vooral van belang dat de samenleving bereid blijft om gezinnen waarin een kind met een ziekte of handicap wordt geboren adequaat te ondersteunen. Dit is niet alleen een maatschappelijke randvoorwaarde voor reproductieve vrijheid, maar ook een vereiste van rechtvaardigheid jegens de betreffende kinderen.

Een tweede bezwaar betreft het hellend vlak richting ‘designer baby’s’, ofwel misbruik van genoomwijziging in de kiembaan om niet-medische redenen. Deels lijkt deze vrees gebaseerd op een miskenning van de complexiteit van de gewenste kenmerken, zoals een zeer hoog IQ. Maar kan deze vrees daarmee worden afgedaan als pure science fiction? Dat lijkt te kort door de bocht. Het is zeker waar dat een aantal critici overdreven verwachtingen heeft van wat genoomwijziging allemaal vermag, maar er zijn ook vormen van genetische verbetering die wel degelijk mogelijk kunnen worden. Denk bijvoorbeeld aan het genetisch versterken van het immuunsysteem of het corrigeren van dragerschap van bepaalde erfelijke ziekten, ook als dragerschap niet leidt tot ziekte bij de toekomstige kinderen.

Overigens is het onderscheid tussen concepten als therapie, preventie en verbetering niet scherp. En ook de ethiek van mensverbetering is complex; zo zijn er vormen van verbetering denkbaar die nuttig en waardevol zijn voor de uitvoering van bijna ieder levensplan, en waarop kritiek in termen van ondermijning van de vrijheid of de ‘open toekomst’ van kinderen niet van toepassing is. Het is van groot belang eerst beter inzicht te krijgen in de veiligheid van interventies in de kiembaan, in het bijzonder in het fenomeen van de zogenoemde antagonistische pleiotropie. Daarbij zorgt het versterken van een positief gewaardeerde eigenschap tegelijk voor een andere, negatief gewaardeerde, eigenschap op eenzelfde genetische basis. Het nemen van zo’n pleiotropisch risico is eerder proportioneel en dus verantwoord als het gaat om de preventie van ernstige afwijkingen en handicaps in het nageslacht, dan wanneer het gaat om mensverbetering.

Een derde bezwaar betreft ongelijke toegang. Genoomwijzigingen zullen vrijwel zeker dure interventies zijn. Zelfs wanneer de genoomwijziging zelf niet duur blijkt, zijn de begeleidende stappen (IVF, PGD, langdurige medische begeleiding nadien) nog steeds duur. Dit doet vrezen dat alleen de financieel sterkere groepen toegang zullen hebben tot de behandeling, een probleem dat opduikt bij alle hoogtechnologische medische ingrepen. Eventuele collectieve financiering hangt onder andere af van de welvaart in een samenleving. Gezien de druk op het budget voor de gezondheidszorg stellen alle landen beperkingen in. Dit gebeurt meestal op basis van criteria zoals efficiëntie, kosteneffectiviteit en veiligheid. Het bestaan van goedkopere alternatieven, zoals donorgameten en PGD, moet hier vanzelfsprekend ook worden verdisconteerd.

Sommige baby’s worden – mede – ter wereld gebracht om een ziek broertje of zusje aan donorweefsel te helpen.
Hollandse Hoogte, Den Haag

Alternatieven voor kiembaanmodificatie

Mede gezien de medische en sociale bezwaren en risico’s van genoomwijziging in de menselijke kiembaan, is het goed te kijken naar de alternatieven voor mensen met een hoog risico op het krijgen van een kind met een erfelijke ziekte of handicap. Een niet-reproductief alternatief is somatische genoomwijziging, waarbij in een deel van het lichaam (een aangedaan orgaan) genetische modificatie wordt uitgevoerd. Voor veel complexe erfelijke ziekten en handicaps zal zo’n somatische aanpak echter niet effectief zijn.

Wat betreft de reproductieve alternatieven zijn er opties die wel een genetisch link tussen de aanstaande ouders en het kind bewerkstelligen, en alternatieven waarvoor dat niet geldt. Bij die laatste valt te denken aan adoptie of het gebruik van donorzaad of -eicellen. Voor velen is dit op voorhand of in de praktijk geen optie, of hooguit een tweede keus.

Het belangrijkste alternatief is daarom vaak PGD, gericht op de transfer van een embryo zonder de betreffende ziekte of afwijking. Het staat buiten kijf dat PGD vaak een effectieve optie is die genoomwijziging in de kiembaan overbodig maakt. Tegelijk kan genoomwijziging in de kiembaan, indien veilig en effectief, in de toekomst een interessant en verantwoord alternatief worden voor PGD. Denk bijvoorbeeld aan paren die alleen maar afwijkende embryo’s kunnen produceren, bijvoorbeeld als beide partners homozygoot zijn voor een autosomaal recessieve erfelijke ziekte, of aan paren die in aanmerking komen voor ‘combinatie-PGD’. Daarbij wordt op meer dan één eigenschap tegelijk getest. Het kan dan gaan om twee erfelijke ziekten of een combinatie van een erfelijke ziekte en het immunologisch HLA-type. Dat HLA-type is van belang wanneer een kind als saviour baby wordt verwekt, waarbij stamcellen uit navelstrengbloed kunnen worden gebruikt om een ernstig ziek broertje of zusje te behandelen.

Wanneer een echtpaar met een verhoogd risico op het krijgen van een kind met een erfelijke aandoening in een IVF/PGD-traject zit, kan het natuurlijk voorkomen dat geen van de beschikbare IVF-embryo’s in aanmerking komt voor een transfer. Heeft in dat geval genoomwijziging in de kiembaan – voorop gesteld dat dit veilig en effectief zal worden – dan niet de voorkeur boven stoppen met de behandeling, het starten van een nieuwe, voor de vrouw belastende, IVF/PGD-cyclus, of het toch maar plaatsen van een embryo met een niet-gewenste eigenschap?

Paren kunnen ook morele redenen hebben om het verlies van embryo’s in een PGD-procedure zoveel mogelijk te willen beperken. Genoomwijziging zou ook dan een alternatief kunnen zijn. Het lijkt enigszins inconsequent om het weggooien van afwijkende embryo’s of het aborteren van een aangedane foetus na prenatale diagnostiek te accepteren, maar het corrigeren van een afwijking te verbieden. Die laatste optie kan niet alleen ongeboren leven sparen. Het past misschien ook wel beter bij de traditionele doelstelling van de geneeskunde.

Nog vragen genoeg

Zowel fundamenteel onderzoek als preklinisch onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van genoomwijziging in de menselijke kiembaan (inclusief onderzoek met humane embryo’s) is ethisch verdedigbaar – en zelfs wenselijk indien men eventuele klinische toepassing overweegt. Vooralsnog is klinische toepassing volstrekt prematuur. De deontologische bezwaren tegen iedere denkbare toekomstige klinische toepassing lijken niet overtuigend. Zorgen en bezwaren van consequentialistische aard vergen echter meer maatschappelijke discussie en ethische analyse. Hoe veilig is veilig genoeg? Hoe kunnen wij meer grip krijgen op het conceptueel en moreel grijze gebied tussen therapie, preventie en verbetering? Wat zijn ethisch aanvaardbare indicaties voor genoomwijziging in de kiembaan indien dat voldoende veilig en effectief zou blijken te zijn? In ieder geval zou regulering door middel van een vergunningstelsel, gecontroleerde indicatiestelling en verplichte regelmatige rapportage mogelijk misbruik moeten voorkomen.

Deze tekst betreft een bewerking van het gemeenschappelijke, in het voorjaar van 2017 vastgestelde standpunt over Human germline genome editing van de European Society of Human Genetics (ESHG) en de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE).

De Wert G, Pennings G, Clarke A, et al. On behalf of ESHG and ESHRE. Recommendations on Germline genome editing. European Journal of Human Genetics en Human Reproduction (in press).

Dit artikel is een publicatie van Stichting Biowetenschappen en Maatschappij