Eén gen, één functie; dat is de traditionele gedachte. Maar die gedachte klopt niet. Een gen van het afweersysteem kan bij de ene infectie tot expressie komen en bij contact met een andere ziekteverwekker juist onderdrukt worden. “We moeten dus veel uit de kast trekken om hoofdrolspelers van figuranten te onderscheiden”, vertelt viroloog Arno Andeweg. “Maar aan de andere kant, is meten toch weten. En nu kan het. We kunnen tegenwoordig de activiteit van alle 20.000 genen van de mens in één keer meten. Vroeger keken we door een sleutelgat, maar nu kunnen we de deur open doen en in de kamer kijken.”
Genexpressie
De basis hiervoor is DNA-sequencing: het op volgorde aflezen van alle genetische letters van het DNA-molecuul (zie kader hieronder). In de afgelopen jaren is de capaciteit van sequencing-machines steeds verder toegenomen. “In de jaren negentig hadden wetenschappers honderden apparaten nodig en dan nog deden ze er tien jaar over om het complete menselijke genoom in kaart te brengen”, vertelt bio-informaticus Henk Jan van den Ham. “Nu kun je binnen drie dagen het genoom van tien mensen sequencen met één apparaat.”
mayari, Flickr.com
DNA-sequencing
DNA-sequencing is een techniek om de volgorde van alle genetische letters van een DNA-molecuul te bepalen. Eerst wordt het DNA, dat uit twee strengen bestaat, in kleine stukjes geknipt. Daarna worden de strengen van elkaar gescheiden.
Eén van de twee strengen wordt in een oplossing met vier verschillend ‘gekleurde bouwblokjes’ en lijm gebracht. Tijdens het proces dat volgt, hechten de passende bouwblokjes zich aan de DNA-streng. De reactie gaat net zolang door totdat de streng compleet gekopieerd is en de kleur de volgorde van de bouwblokjes heeft verraden. Tot slot worden alle stukjes DNA, net als in een grote puzzel, samengevoegd tot het hele genoom.
Deze techniek kan ook worden gebruikt om de activiteit van de afzonderlijke genen van het genoom in een stukje weefsel, of bijvoorbeeld bloedcellen, te meten. Door genspecifieke fragmenten te ‘turven’ kun je de activiteit van een gen bepalen. Hoe vaker je een bepaald fragment tegenkomt, hoe hoger de activiteit van het gen.
Subtiele verschillen
Het is ondoenlijk om alle genen één voor één te bekijken. Andeweg: “Het antigeen van een ziekteverwekker wordt in eerste instantie herkend door één cel van het afweersysteem. Maar daarna wordt er heel veel gedeeld, zodat er een enorm grote populatie afweercellen ontstaat. Bij die delingsprocessen gaan duizenden genen aan en dat draagt bij aan een enorme hoeveelheid data.”
De bulk van die data is afkomstig van cellen die delen, maar dat is niet waar Andeweg en zijn collega’s naar op zoek zijn. Ze zijn op zoek naar subtiele verschillen die bepalen of iemand een goede of een slechte afweerreactie heeft tegen een bepaalde ziekteverwekker.
Om die subtiele verschillen te kunnen vinden, maakten de onderzoekers gebruik van co-expressie netwerk analyse. “Binnen het hele patroon van genen, vind je groepen genen die een bepaald gedrag vertonen”, zegt Van den Ham. “Je kunt de oorspronkelijke 20.000 metingen dus samenpersen in setjes. Zo maak je een netwerk van genen. In dat netwerk zitten knopen die wellicht te koppelen zijn aan klinische variabelen.”