Zoektocht naar de genen die een rol spelen bij dengue-infectie

De ingebakken flexibiliteit van ons afweersysteem maakt onderzoek naar de afweerreactie tegen ziekteverwekkers soms lastig, maar niet onmogelijk. Binnen onderzoeksconsortium Virgo is gezocht naar genen die een belangrijke rol spelen in de afweerreactie tegen de tropische infectieziekte dengue, ook wel bekend als knokkelkoorts.

9 februari 2016

Moderne technieken laten precies zien welk deel van het genoom veel (helder groen), weinig (zacht groen) of geen (zwart) expressie vertoont. Door een *‘heatmap’* van een sterk reagerende patiënt te vergelijken met die van een gewone patiënt, wordt inzichtelijk waar in het immuunsysteem de reactie uit de hand loopt.
Wikimedia Commons, Thomas Shafee via CC BY 4.0, afbeelding bewerkt door Arnout Jaspers voor Nemo Kennislink

In de praktijk ging het detecteren van betrokken genen als volgt: in samenwerking met Indonesische artsen namen Cox van de Weg en Eric van Gorp bloedmonsters af van patiënten met een dengue-infectie en werd de expressie van alle 20.000 genen gemeten.

“Van het hele genoom weet je dan welke stukjes aan of uit staan, maar dan ben je er nog niet. Want welke genen zijn nu echt belangrijk? Van een aantal genen is dat bekend, maar van duizenden genen weten we het niet goed”, legt bio-informaticus Henk-Jan van den Ham uit.

Subtiele verschillen

Het is ondoenlijk om alle genen één voor één te bekijken. Viroloog Arno Andeweg: “Het antigeen van een ziekteverwekker wordt in eerste instantie herkend door één cel van het afweersysteem. Maar daarna wordt er heel veel gedeeld, zodat er een enorm grote populatie afweercellen ontstaat. Bij die delingsprocessen gaan duizenden genen aan en dat draagt bij aan een enorme hoeveelheid data.”

De bulk van die data is afkomstig van cellen die delen, maar dat is niet waar Andeweg en zijn collega’s naar op zoek zijn. Zij zijn op zoek naar subtiele verschillen die bepalen of iemand een goede of een slechte afweerreactie heeft tegen een bepaalde ziekteverwekker.

Om die subtiele verschillen te kunnen vinden, maakten de onderzoekers gebruik van co-expressie netwerk analyse. “Binnen het hele patroon van genen, vind je groepen genen die een bepaald gedrag vertonen”, zegt Van den Ham. “Je kunt de oorspronkelijke 20.000 metingen dus samenpersen in setjes. Zo maak je een netwerk van genen. In dat netwerk zitten knopen die wellicht te koppelen zijn aan klinische variabelen.”

In de gevarenzone

Met een voorbeeld laat Van den Hem zien hoe zo’n netwerk werkt. “Er zullen groepen genen zijn die wel actief zijn, maar waarvan de activiteit gedurende infectie niet verandert. Neem het gehoor. Genen die belangrijk zijn voor het gehoor spelen geen rol bij infectie en hun activiteit blijft dus vlak. Bij dengue hebben we genen ingedeeld in ruim twintig groepen, zodat genen met hetzelfde gedrag in dezelfde groep zitten. Ongeveer de helft van deze groepen is in verband te brengen met belangrijke kenmerken van dengue, bijvoorbeeld de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed.”

De denguemug (*Aedes aegypti*) brengt het virus over waar je dengue van krijgt.
Muhammad Mahdi Karim

“Als we weten welke genen bepalend zijn voor een ziektebeeld, dan kunnen we het lichaam trainen om een goede afweerreactie in gang te zetten”, vult Andeweg aan. Onderzoek aan de genen is dus ook belangrijk voor het ontwikkelen van vaccins. En juist bij dengue is zo’n interventie van belang omdat het verloop van de ziekte moeilijk te voorspellen is.

“De meerderheid van de dengue-infecties verloopt zonder klachten, maar vijftien tot twintig procent van de patiënten wordt wel ziek. De eerste verschijnselen zijn griepachtige symptomen. Na een aantal dagen lijkt herstel in te treden, maar een paar procent van de patiënten gaat juist dan een kritieke toestand in: door lekkage van bloedvaten ontstaan overal bloedingen.”

Dengue komt op steeds meer plaatsen voor, doordat het leefgebied van de muggen die de ziekte verspreiden steeds verder uitbreidt. Er zitten dus steeds meer mensen in de gevarenzone en daarom is meer kennis over deze onvoorspelbare ziekte geen overbodige luxe.