Je leest:

Een betere kans voor malariavaccins

Een betere kans voor malariavaccins

Meer proefpersonen vergroten betrouwbaarheid van onderzoek naar malariavaccins

Auteur: | 20 januari 2017

De zoektocht naar vaccins tegen malaria was tot nu toe weinig succesvol. Onderzoekers van het Erasmus MC en het Radboud UMC stellen nu dat er mogelijk kansrijke vaccins ten onrechte zijn gesneuveld omdat er te weinig proefpersonen werden gebruikt. De onderzoekers baseren zich op hun verbeterde wiskundig model om de gevoeligheid van een laboratoriumtest te berekenen.

Aan malaria sterven jaarlijks naar schatting een half miljoen mensen, vooral kinderen. Daarom wordt op allerlei manieren geprobeerd deze ziekte in te dammen. Een effectief vaccin tegen de meest voorkomende malariaparasiet die de ziekte veroorzaakt, Plasmodium falciparum, zou een enorme stap vooruit betekenen.

Opzettelijk besmet

In het verleden zijn al tientallen vaccins ontwikkeld die aanvankelijk besmetting leken te voorkomen. Die werden getest in zogeheten fase 1 en 2 klinische trials, onder meer op het Radboud UMC. In fase 2 worden proefpersonen onder laboratoriumomstandigheden gevaccineerd, en dan opzettelijk besmet met malaria, meestal door ze te laten bijten door besmette muggen. Als significant minder gevaccineerden malaria krijgen dan een even grote controlegroep die niet gevaccineerd is, werkt het vaccin blijkbaar (en alle proefpersonen die malaria krijgen worden vervolgens behandeld met medicijnen).

Doos waar vrijwilligers hun arm insteken, om zich door met malaria besmette muggen te laten bijten.
CC-BY: Radboud University Medical Center Nijmegen, The Netherlands.

Maar één zwaluw maakt nog geen zomer. Een vaccin dat goed door fase 2 komt, gaat door naar fase 3: een echte praktijktest, waarbij bijvoorbeeld in één dorp de helft van alle jonge kinderen gevaccineerd wordt. Maar in fase 3 bleek telkens dat de gevaccineerden ongeveer net zo vaak, of net zulke ernstige, malaria kregen als een vergelijkbare groep ongevaccineerden.

Slechts één vaccin, met de naam RTS,S leverde ook in fase 3 resultaten op die verdere investeringen rechtvaardigden: de kans op besmetting in de eerste 18 maanden na herhaalde vaccinaties nam daardoor met bijna de helft af. Vorig jaar adviseerde de World Health Organisation daarom om met TRS,S op proef vaccinatiecampagnes te beginnen in Afrika.

Verbeterd model

Onderzoekers van het Erasmus Medisch Centrum (Rotterdam) en het Radboud Universitair Medisch Centrum (Nijmegen) hebben nu een verbeterd statistisch model ontwikkeld om de power van een klinische trial te berekenen. De power geeft aan hoe goed je een gunstig effect – als het er is – kunt onderscheiden van de variatie in uitkomsten die er ook zonder het vaccin zou zijn geweest. Immers, ook zonder vaccin raken sommige mensen niet meteen besmet na een paar muggenbeten, en de besmetting verloopt ook niet bij iedereen even ernstig.

Een fase-2 trial gebeurt vanwege de kosten en om tijd te besparen met een vrij klein aantal proefpersonen. Uiteraard geldt in principe: hoe meer proefpersonen, hoe meer power. Om de power van een trial te berekenen, bestaan al lang algemene statistische modellen, die echter allerlei simplificaties bevatten. Luc Coffeng en zijn drie collega’s van het Erasmus MC en Radboud UMC stellen in een artikel dat vorige week verscheen in PLOS Computational Biology, dat deze modellen niet voldoen en de power overschatten.

Coffeng: “Deze simpele modellen beschrijven de data als een puntenwolk in een grafiek, en trekken daar een lijn doorheen. Wij hadden al eerder een specifiek model gemaakt, dat beschrijft hoe de malariaparasiet zich in een persoon voortplant en vermeerdert. Dat model hebben we nu van een belangrijke upgrade voorzien, waarmee we de levensloop van de parasiet in elk individu, en de natuurlijke variatie daarin, simuleren.”

De malariaparasiet doorloopt in de mens diverse levensstadia, waardoor die in sterk wisselende aantallen in het bloed van een proefpersoon aanwezig is. Dit cyclische gedrag kan niet goed door simpele, algemene modellen worden beschreven.

Voorbeeld van de besmetting met malaria van een proefpersoon. Het aantal parasieten in het bloed varieert vanaf de detectielimiet (de stippellijn) ofwel ongeveer 10 per milliliter, tot 105, ofwel 100.000 per milliliter. De toename verloopt in opeenvolgende cycli.

Dit maakt nogal een verschil: vaccins worden vaak getest op maar 5 tot 8 personen per ‘tak’ van het onderzoek (gevaccineerden en een even grote controlegroep). Je wilt immers zo min mogelijk proefpersonen besmetten met de gevaarlijke ziekte die malaria toch is, en de medische zorg en labfaciliteiten die er voor nodig zijn, zijn zeer kostbaar.

Onopgemerkte werking

Volgens het model van Coffeng en zijn collega’s kunnen in een fase-2 trial tot wel enkele tientallen proefpersonen per tak nodig zijn voordat je een helder resultaat krijgt, afhankelijk van hoe goed het vaccin werkt. Mogelijk zijn daardoor in eerdere fase-2 trials de werkzame effecten van sommige kandidaat-vaccins onopgemerkt gebleven.

Coffeng: “We zeggen niet dat we alle eerdere vaccin-trials moeten afschrijven. Maar we doen wel aanbevelingen om genoeg mensen te laten meedoen voor het detecteren van relevante effecten. Hoeveel ‘genoeg’ is hangt van allerlei factoren af. Als een vaccin bijna honderd procent bescherming geeft, heb je weinig proefpersonen nodig, als het vaccin maar vijftig procent bescherming geeft, veel meer.”

De epidemioloog wil zijn model nog uitbreiden naar andere variaties in de trials. Nu wordt een proefpersoon uit de trial gehaald zodra hij malaria krijgt, gedetecteerd met de klassieke ‘dikke druppel test’, wat al echt een ziektestadium is. Je zou dat liever eerder doen, zodat je die proefpersoon eerder kunt behandelen met medicijnen. Maar hoe beïnvloedt dat eerder uitstappen de power van de trial?

Coffeng verwacht ook veel van het niet langer besmetten van proefpersonen door middel van muggenbeten. De hoeveelheid parasieten die dan wordt ingebracht is onbekend en varieert sterk per individu. Sinds kort is het mogelijk om een nauwkeurig afgepast aantal gevriesdroogde, nog levende parasieten te injecteren. Dat neemt een bron van variatie weg, waardoor in een trial minder proefpersonen nodig zijn om dezelfde power te verkrijgen.

Bron

  • Luc Coffeng e.a..‘The Power of Malaria Vaccine Trials Using Controlled Human Malaria Infection’, PLOS Computational Biology (12 januari 2017). DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005255
Dit artikel is een publicatie van NEMO Kennislink.
© NEMO Kennislink, sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 20 januari 2017

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.