De vijf barrières voor succesvolle gentherapie

Je lichaam is als een goed beschermd kasteel. Dat is handig, want zo wordt voorkomen dat kwaadaardige organismen en virussen binnendringen. Nadeel is dat een medicijn, dat een arts wil binnenbrengen in je lichaam, dezelfde obstakels tegenkomt.

Bij gentherapie worden goede genen ingepakt en afgeleverd aan zieke cellen die hierdoor weer beter kunnen worden. Renko de Vries, fysisch chemicus aan de Wageningen Universiteit, vat het in één zin samen: “Gentherapie is het therapeutisch gebruik van genetisch materiaal, dat kan zowel DNA als RNA zijn.” Een voorbeeld is het medicijn Glybera, dat in 2012 is goedgekeurd voor gebruik in Europa. Dit is een aangepast virus dat een recept (genetische code: stukje DNA of RNA) vervoerd voor een eiwit dat patiënten zelf niet meer kunnen maken.

Je immuunsysteem heeft drie verdedigingslinies: een fysieke afweer, een algemene afweer en een specifieke afweer. De fysieke afweer, van onder andere de huid, wordt al overgeslagen door het virus in je bloedbaan te spuiten. De algemene afweer bestaat uit witte bloedcellen die alles wat ze niet herkennen, kapot maken.

Specifieke afweer gaat over bekende gevaren. Als je bijvoorbeeld als kind de mazelen hebt gehad, wordt je er daarna nooit meer ziek van en ben je immuun hiervoor. Er zijn afweercellen die zelf het virus opruimen en er zijn cellen die eiwitten maken die dan het virus onschadelijk maken.

Dit ‘achtervolgen’ van het virus gebeurt allemaal op basis van toeval, want de specifieke afweer kan niet gericht zoeken, alleen specifiek binden. Hoewel dit een nadeel lijkt voor je immuunsysteem, zijn de bewakers met zo veel dat de kans groot is dat ze binnendringers tegenkomen.

De Vries: “Het is belangrijk om onopgemerkt te blijven in de bloedbaan, anders is de missie al meteen mislukt.” De slimste manier om niet als ‘vreemd’ bestempeld te worden, is door er hetzelfde uit te zien als een eiwit dat je lichaam ook zelf maakt, dus eigenlijk om je te vermommen. Dit kan een virus doen door aan de buitenkant eiwitten te hebben die ook van nature in je lichaam voorkomen.

Om deze achtervolgers (de witte bloedcellen en antilichamen) voor een deel af te schudden, moet het deeltje proberen om uit de bloedbaan te komen. Dit kan het doen door bijvoorbeeld door een opening tussen twee cellen te gaan.

Sleutel en slot

Nu het deeltje uit de bloedbaan is, komt het tegenover de volgende uitdaging te staan: aan welke cel moet het binden? Zieke cellen zijn gelukkig te herkennen doordat ze een andere samenstelling van eiwitten aan de buitenkant hebben dan een gezonde cel. Bovendien is er bij genetische ziektes vaak één soort cellen of één soort weefsel dat er het meeste last van heeft, ook die hebben speciale herkenningseiwitten (of receptoren) aan de buitenkant. “Een virus heeft ook eiwitten aan de buitenkant,” vertelt De Vries, “en die kunnen binden aan een specifieke receptor op cellen.” Zoals een sleutel op een slot past. Ook dit gebeurt niet gericht, dus het virus moet vaak veel cellen langs voor het de juiste receptor vindt.

Het virus staat nu bij de buitenkant van het kasteel (de cel) en wil naar binnen, maar het is te groot. De cel gebruikt insluiting om deeltjes op te kunnen nemen die niet door de muur (het celmembraan) kunnen. Een virus maakt hiervan gebruik. Door met zijn ‘sleutel’ aan het ‘slot’ te binden, geeft het virus als het ware het juiste wachtwoord om door de cel binnengehaald te worden. Dit binnenhalen in de cel gebeurt doordat het membraan van de cel zich om het deeltje heen vouwt. Nu zit het virus in een blaasje, ook wel endosoom genoemd. In dit endosoom kan het beginnen aan het onopvallend oversteken van de binnenplaats van de cel.

Een voordeel van deze methode om een cel binnen te komen, is dat het endosoom gemakkelijker navigeert tussen alle andere aanwezige componenten van de cel. Bovendien is het zo ook beschermd tegen een ander soort bewakers, eiwitten die alles wat niet in de cel thuishoort in stukjes knippen.

Maar er is ook een risico verbonden aan het gebruik van een endosoom: als het virus niet op tijd uit het endosoom kan ontsnappen, wordt het afgevoerd naar een lysosoom. Een lysosoom is een soort afvalverwerkingsfabriek van de cel en breekt alles af, van kapotte eiwitten tot lichaamsvreemde stoffen.

Na deze hindernissen is het DNA van het virus eindelijk in de celkern en dus veilig. De Vries: “Het DNA kan nu integreren in een chromosoom of rond blijven zweven in de kern. Het wordt nu volgens de normale processen vertaald naar mRNA en daar wordt een eiwit van gemaakt.” Het eiwit dat gecodeerd is in het nieuwe DNA, kan bijvoorbeeld de functie van een slecht werkend eiwit overnemen. Hierdoor zal de patiënt minder last van zijn ziekte hebben.

Deze vijf barrières overwinnen is al een hele klus en dan moet je bedenken dat er in werkelijkheid aan elke stap nog meer valkuilen verbonden zijn. “Tot nu toe zijn aangepaste natuurlijke virussen, zoals bij Glybera, het meest succesvol”, legt De Vries uit. “Maar wij proberen synthetische virussen te maken. Die zijn nu nog niet goed genoeg. Echte virussen zijn zo complex en divers, dat we nog maar matig in staat zijn om ze na te doen.”