Laten we eens teruggaan naar de jaren negentig: de tijd van tuinbroeken, gabbers en de eerste gekloonde dieren. Het waren ook de hoogtijdagen van de zogenaamde ‘point-of-care’ sensoren: dat zijn biosensoren die een bepaalde stof maar één keer meten. Onderzoeker Menno Prins van de Technische Universiteit Eindhoven begon zijn carrière met point-of-care sensoren. “Je neemt een monster, stopt het in een apparaatje, dat geeft een meetuitslag, en klaar is Kees. Eén monster, één antwoord. Maar kon dat niet beter? Tien jaar geleden ben ik daarom overgestapt naar continue biosensoren, en veel collega’s met mij. Dat was toen nog een heel nieuw veld. Dat is het eigenlijk nog steeds.”

Filipe Cardoso, onderzoeker aan de Technische Universiteit Delft, voegt toe: “Je kunt met point-of-care sensoren wel een stof meerdere keren per dag meten en dan steeds die waarde vergelijken met een standaard, om te zien of je nog in de veilige zone zit. Maar dat is heel duur. Weinig toepassingen waren economisch rendabel. Als het gaat om het monitoren van processen of chronische ziekten, is de point-of-care biosensor nu langzaam aan het uitsterven.” De toekomst ligt open voor zijn elegante en veelzijdige broertje: de continue biosensor.

Prins werkt aan een specifieke technologie die zijn onderzoeksgroep ‘biosensing by particle motion’ noemt. Deze biosensor werkt door het detecteren van de beweging van deeltjes. “Onze methode is optisch: de deeltjes verstrooien het licht, en dat kunnen we zien onder een microscoop. We kijken dan naar de bewegingen van honderden of duizenden deeltjes tegelijk. Ze botsen tegen het oppervlak van de sensor, binden eraan, laten weer los, enzovoort. Hoe die bewegingen veranderen door de tijd, is een maat voor de concentratie van de stof.” In de biosensor zit dus een heuse microscoop. De eerste versie van de biosensor was daarom nogal groot. “Tegenwoordig is de hele sensor ongeveer zo groot als een schoenendoos. Uiteindelijk willen we dit omlaag brengen naar een kubieke centimeter, of nog kleiner. Zoiets kan dan prima op het lichaam gedragen worden als wearable.”

Ook Prins’ collega aan de Technische Universiteit Eindhoven, Arthur de Jong, werkt aan biosensoren met kleine microscopen. “De deeltjes die we meten zijn vrij groot ten opzichte van een molecuul. Je hebt dus maar zo’n tien keer vergroting en een LED-lampje nodig, dat is het.” Een werkende sensor maken is niet zo moeilijk. Moeilijker is het om de sensor werkend te houden. “Je wil niet dat er allemaal andere dingen aan je sensoroppervlak plakken. Dan kun je het signaal van het stofje dat je wil meten, niet meer onderscheiden van alle ruis. Na verloop van tijd wordt iedere sensor vuil en dus onbetrouwbaar. Daarom ontwikkelt mijn groep ook speciale coatings van polymeren. Die zorgen ervoor dat andere eiwitten minder snel aan het sensoroppervlak binden.”

Te sterke binding

Deeltjes zijn als kleine sleuteltjes. De truc is om het oppervlak van je sensor te bekleden met een stof waaraan de deeltjes vastklikken, als een sleutel op een slot. Zo’n stof wordt een binder genoemd. De bekendste binders zijn antilichamen, gewoon te vinden in het lichaam van mens en dier. Hoe verkrijg je die? De Jong: “Vroeger nam je een muis, kip, schaap of ander dier. Je injecteerde een stof zodat ze antilichamen gingen produceren, en die haalde je er dan uit. Maar tegenwoordig kweken bedrijven antilichamen in het lab. Dat scheelt een hoop ethische vraagstukken. Ze hebben hele databases aan beschikbare antilichamen. Wij onderzoekers bestellen gewoon bij hen wat we nodig hebben.”

Maar er is een probleem. Zodra een antilichaam een deeltje stevig vast heeft, laat die het niet zomaar wegglippen. Heel handig als het gaat om het onschadelijk maken van een ziektekiem. Maar bij een continue biosensor moet het deeltje ook weer los kunnen komen. “Als de concentratie van een stof toeneemt, binden er meer deeltjes aan de sensor”, legt De Jong uit. “Maar als de concentratie lager wordt en de deeltjes blijven nog steeds zitten, heb je geen idee dat de concentratie zojuist is gedaald. De meeste sensoren die er nu zijn, hebben daar moeite mee. Het is makkelijk om naar een toenemend signaal te wijzen en te zeggen: kijk, mijn sensor meet continu! Maar probeer dan maar eens een afnemend signaal te meten. En dat dan meerdere keren, op en neer, op en neer. Pas als je een fluctuerend signaal goed kan volgen, ben je continu aan het meten.”

De binding tussen deeltje en sensor mag dus niet te zwak zijn, maar ook zeker niet te sterk. Hoe zorg je ervoor dat het deeltje weer los kan komen? Sommige sensoren moet je daarvoor handmatig resetten. “Maar dat wil je niet bij een draagbare sensor”, zegt De Jong. “Je wil niet je sensor om de paar uren of dagen moeten wassen. Of zelfs helemaal vervangen.” Dat vraagt om een zoektocht naar precies de juiste binder.

Gelukkig is er bloed. Temperatuur, zoutgehalten, pH-waarde, en andere zaken die in zweet sterk variëren, zijn allemaal vrij stabiel in bloed. “Tot heel recent was het bloed de enige omgeving waarin we betrouwbaar konden meten met een continue biosensor”, zegt Cardoso. “We weten daarom een hoop over hoe concentraties in het bloed veranderen. We hebben zo’n dertig of veertig jaar aan informatie daarover verzameld over de hele populatie. Het bloed is daarom onze standaard. En een goede standaard bovendien: alle andere vloeistoffen, zoals zweet, komen uiteindelijk van het bloed. In theorie kunnen we concentraties in zweet dus terugrekenen naar concentraties in bloed.”

AI interpreteert zweet

Theorie en praktijk liggen echter nog ver uit elkaar. Sommige ontwikkelaars van draagbare biosensoren proberen daarom nieuwe correctiemethoden voor zweet te ontwikkelen. Cardoso: “Je kunt een aantal verschillende dingen tegelijk meten. Dus niet alleen het stresshormoon cortisol, maar ook pH en andere parameters. Dan kun je groeperingen maken om te zien hoe die met elkaar samenhangen. Je interpreteert alle factoren tegelijk. Het is de combinatie van factoren die dan betekenis geeft, in plaats van alleen een cortisolmeting.”

Sommige mensen zien hier een rol in weggelegd voor machine learning. Een artificiële intelligentie zou kunnen leren om patronen te zien in alle gelijktijdige metingen. Of denk aan het interpreteren van de metingen van vele (commerciële) draagbare sensoren samen. Handig voor onderzoek. Maar waar moet al die data worden opgeslagen? Hoe zit het met de privacy van de consument? En van wie is die data eigenlijk? In het derde en laatste artikel in deze serie gaan we in op deze netelige vragen.