Een extra kopie van chromosoom 21 zorgt voor het syndroom van Down. Amerikaanse wetenschappers zijn er nu in geslaagd die extra kopie uit te schakelen. Dat biedt mogelijkheden voor onderzoek en wellicht zelfs een chromosoomtherapie voor Down. Zo zou het misschien ooit mogelijk worden om het Down-syndroom te compenseren.
Jeanne Lawrence en collega’s van de University of Massachusetts maakten daarvoor gebruik van het gen XIST. XIST zorgt ervoor dat tijdens de embryonale ontwikkeling één van de twee kopieën van het X-chromosoom bij vrouwtjes wordt uitgeschakeld. Op die manier gebruikt een vrouw, net als een man, maar één set genen van het X-chromosoom.
Het syndroom van Down wordt veroorzaakt door een extra kopie van chromosoom 21. Die extra kopie is ook actief, waardoor allerlei genen verhoogd tot expressie komen. En dat zorgt voor klachten zoals een verstandelijke beperking en een verhoogd risico op bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, leukemie, infecties of een aangeboren hartafwijking.
Groot gen
Zou XIST in staat zijn om de extra kopie van chromsoom 21 uit te schakelen, net zoals het dat doet met het tweede X-chromosoom?, vroeg Lawrence zich af. Om daar achter te komen bouwde zij het XIST-gen in bij de extra kopie van chromosoom 21 in stamcellen afkomstig van een patiënt met het syndroom van Down.
Dat klinkt simpel, maar niets is minder waar. XIST is een ontzettend groot gen (sterker nog, het is het grootste gen dat ooit voor gentherapie gebruikt is) en het is daarom lastig in te brengen bij andere cellen. Lawrence slaagde daar echter wel in. Zij behandelde 245 kolonies van stamcellen en zag dat uiteindelijk ruim 98 procent het XIST-gen had ingebouwd in de extra kopie van chromosoom 21.
Vervolgens koos zij zes kolonies uit om verder te onderzoeken welk effect het ingebouwde XIST-gen heeft op de Down stamcellen. Lawrence zag dat XIST de extra kopie van chromosoom 21 reduceert tot een Barr lichaampje, net zoals dat bij de tweede kopie van het X-chromosoom gebeurt na inactivatie. De activiteit van genen op dit inactieve chromosoom 21 neemt ook af of verdwijnt zelfs helemaal.
Beter worden?
Lawrence heeft daarmee laten zien dat het mogelijk is om in losse cellen de extra kopie van chromosoom 21 uit te schakelen. De vraag is natuurlijk of hier ook patiënten mee te behandelen zijn. Dat zou, in theorie, op twee manieren kunnen: door in alle cellen van een patiënt de extra kopie van chromosoom 21 uit te schakelen met behulp van gentherapie of door een patiënt met celtherapie gezonde cellen toe te dienen, waarbij de extra kopie van chromosoom 21 in het laboratorium wordt uitgeschakeld.
Stel dat dit lukt, dan blijft de vraag nog steeds of patiënten er ook echt beter van worden. Want zorgt het uitschakelen van de extra kopie van chromosoom 21 ook voor een vermindering van de klachten? Dat is op dit moment nog helemaal niet duidelijk en dus is er nog veel onderzoek nodig voordat een eventuele chromosoomtherapie voor Down binnen bereik komt.
Toch heeft de ontdekking van Lawrence ook direct nut. Het is namelijk nog erg onduidelijk welke genen op chromosoom 21 de belangrijkste rol spelen bij de ontwikkeling van het syndroom van Down. Dankzij het onderdrukkende XIST is nu te zien welke genen het hardst geremd worden. En daar kunnen nieuwe medicijnen dan weer op afgestemd worden.