Je leest:

Antibiotica en de ontwikkeling van resistentie

Antibiotica en de ontwikkeling van resistentie

Auteurs: en | 30 augustus 2016

Sinds mensenheugenis is er naar middelen gezocht die infecties kunnen bestrijden, hoewel men in het verre verleden nog niet precies wist wat een infectie was. Men herkende wel bepaalde ziektebeelden, zoals een wond waar pus uit kwam waarna iemand koorts kreeg en stierf, óf beter werd. Dat laatste probeerde men te versnellen door natuurlijke preparaten toe te dienen, bijvoorbeeld honing of kruiden.

Pas een paar honderd jaar geleden, nadat Anthonie van Leeuwenhoek de eerste eencellige micro-organismen had ontdekt en Duitse arts Robert Koch het verband legde tussen eencelligen en het ontstaan van bepaalde ziektebeelden, werd duidelijk dat infectieuze ziektebeelden meestal werden veroorzaakt door bacteriën en virussen.

Ook werd geleidelijk aan duidelijk waarom bacteriële infecties wel en virale infecties niet te behandelen waren met antibiotica. Bacteriën en virussen vermenigvuldigen zich namelijk op een heel andere wijze en maken ons daardoor op een heel andere manier ziek. Dit is van wezenlijk belang voor de behandeling met antibiotica en indirect ook voor het ontstaan van antibioticaresistentie.

Fig 14 %28herman sittrop grafisch realisatie bureau%29
Sommige bacteriën produceren beta-lactamases, enzymen die antibiotica onwerkzaam maken door de beta-lactamring open te knippen. Deze bacteriën zijn resistent tegen penicilline en andere betalactamantibiotica.
Biowetenschappen en Maatschappij, Herman Sittrop Grafisch Realisatiebureau

Antibiotica verstoren of remmen levensprocessen in de bacterie

Er zijn in de loop van de jaren veel soorten antibiotica ontdekt die op verschillende manieren belangrijke levensprocessen in bacteriën verstoren en ze daarmee in groei remmen of doden. Een eerste grote groep, de beta-lactam-antibiotica, is gericht op de vernietiging van de bacteriële celwand.

Bacteriën hebben een celwand om zich als eencelligen te kunnen handhaven in de buitenwereld. Menselijke cellen hebben geen celwand nodig. De mens, een meercellig wezen, heeft gespecialiseerde huid- en slijmcellen om zich tegen invloeden van buiten te beschermen. De bouwstenen voor de bacteriële celwand en de celwandsynthese – de machinerie in de bacteriecel om de celwand te maken – zijn daardoor een ideaal doelwit voor antibiotica. Beta-lactam-antibiotica grijpen direct in op de structuur van de celwand van bacteriën, waardoor ze sterven.

Een tweede grote groep antibiotica, de aminoglycosiden, remmen de eiwitsynthese zodat bacteriën geen eiwitten of enzymen meer kunnen maken die ze nodig hebben om te overleven. Een derde belangrijke groep antibiotica – de chinolonen – grijpt direct in op het DNA van de bacterie en de wijze waarop bacteriën DNA vermenigvuldigen. Ook dit proces verloopt anders dan bij de mens.

9 1741 7007 8 123 1contouren v2 %28wikimedia commons%29
Aangrijpingspunten voor antibiotica in de bacteriële cel en resistentiemechanismen ontwikkeld door bacteriën.
Biowetenschappen en Maatschappij, Wikimedia Commons

Helaas werken lang niet alle antibiotica tegen alle bacteriën. Ook bacteriesoorten verschillen onderling in celopbouw, waardoor een antibioticum meer of minder specifiek werkt. Een bacterie wordt ‘gevoelig’ voor een antibioticum genoemd wanneer de bacterie niet overleeft bij antibioticumconcentraties die bereikt worden in de mens na het toedienen, en ‘resistent’ wanneer het deze concentraties wel overleeft. Sommige bacterie­soorten zijn van nature al resistent tegen bepaalde antibiotica, andere kunnen deze resistentie verwerven.

De reden dat antibiotica niet werken tegen virussen en virusinfecties, is vrij eenvoudig: de aangrijpingspunten voor antibiotica ontbreken bij virussen. Virussen hebben namelijk geen celwand of machinerie voor eiwitsynthese: ze vermenigvuldigen zich via menselijke cellen. Griep en verkoudheid zijn dus niet met antibiotica te bestrijden.

Resistentie ontstaat continu: een kwestie van mutatie en selectie

Bacteriën delen zich snel en vaak. Sommige wel elk half uur. Na twaalf uur delen en groeien zijn ze al met 10 miljoen. Bij een infectie gaat het dan al snel om 100 miljoen bacteriën of meer. Voor elke celdeling moet het DNA gedupliceerd worden en bij elke verdubbeling treden spontaan wel een of meer foutjes op in het DNA: de mutaties.

Meestal heeft dat geen gevolgen voor de bacteriepopulatie als geheel, de bacteriecel met DNA-mutaties gaat dood of wordt overgroeid door bacteriecellen waar geen mutatie optrad. De meeste mutaties zijn ook meestal nadelig voor de betreffende bacterie waardoor deze niet overleeft. Deze spontane mutaties vinden continu plaats, zonder bepaald patroon.

Wanneer de bacterie zich in een omgeving bevindt waar ook een antibioticum aanwezig is, en de mutatie geeft de bacterie een grotere overlevingskans, dan zal deze bacterie zich beter handhaven en vermenigvuldigen dan bacteriën zonder de mutatie(selectie). De andere gevoelige bacteriën sterven, en de mutant overleeft volgens het Darwinistische principe survival of the fittest. Resistente bacteriën ontstaan continu, alleen wanneer er ook antibiotica aanwezig zijn, hebben zij voordeel en kunnen gaan overheersen. Hoe vaker en hoe meer antibiotica worden gebruikt, hoe groter de kans dat resistente bacteriën zullen verschijnen.

Fig 12 %28herman sittrop grafisch realisatie bureau%29
In een bacteriepopulatie die gevoelig is voor antibiotica (groen) treedt door mutatie resistentie (rood) op. Zonder de aanwezigheid van een antibioticum blijft de gevoelige populatie over (A). Is er wel een antibioticum aanwezig dan blijft door de selectiedruk de resistente populatie over (B).
Biowetenschappen en Maatschappij, Herman Sittrop Grafisch Realisatiebureau

Dankzij de mutaties kunnen bacteriën dus soms over resistentiemechanismen beschikken die antibiotica onschadelijk maken. Er zijn veel verschillende mechanismen bekend. Sommige bacteriën produceren specifieke enzymen, zoals beta-lactamases, die antibiotica afbreken. De afbraak kan buiten de cel of binnen de cel gebeuren. Beiden komen veel voor.

Een ander veel voorkomend resistentiemechanisme is een verandering van het aangrijpingspunt van het antibioticum, bijvoorbeeld de verandering van de eiwitstructuur van de enzymen die betrokken zijn bij de opbouw van de celwand. Een simpele puntmutatie, waardoor een ander aminozuur in het eiwit wordt ingebouwd, kan zo direct voor resistentie zorgen. Vergelijkbare mechanismes zijn ook binnen de cel te vinden, bijvoorbeeld veranderingen in de eiwitstructuur van het ribosoom waar een bepaald antibioticum op inwerkt.

Van mens op mens en van bacterie op bacterie

Antibioticaresistentie kan zich op twee belangrijke manieren verspreiden. Ten eerste van mens op mens. Mensen dragen direct of indirect bacteriën aan elkaar over (transmissie). Dit geldt ook voor resistente bacteriën. Iemand hoeft daarvoor zelf niet ziek te zijn, hij of zij is dan alleen drager van resistente bacteriën. Iemand die de resistente bacterie ontvangt en gekoloniseerd raakt, hoeft dus niet ziek te worden, maar kan de resistente stam wel weer doorgeven.

Fig 13 %28centers for disease control and prevention%29
Resistentie in de populatie is een combinatie van selectiedruk door antibioticagebruik en overdracht tussen mensen onderling: van het individu naar andere individuen en uiteindelijk de hele populatie.
Biowetenschappen en Maatschappij, Centers for Disease Control and Prevention

Pas wanneer de resistente bacterie binnendringt (invasief) en schade toebrengt, is er sprake van een infectie. Deze infectie kan dan niet meer behandeld worden met het betreffende antibioticum. Door de combinatie van selectiedruk en overdracht van bacteriën tussen mensen ontstaat uiteindelijk resistentie in een bevolkingsgroep als geheel.

Resistentie kan zich ook van bacterie op bacterie verspreiden. Door het uitwisselen en/of opnemen van DNA kunnen gevoelige bacteriën de resistentiemechanismen van resistente bacteriën verwerven. Wanneer antibiotica in de omgeving aanwezig zijn, zullen deze resistente bacteriën zich verder verspreiden ten koste van de gevoelige bacteriën. Deze manier begint een steeds belangrijkere rol te spelen in de verspreiding van resistentie.

Wanneer is een bacterie bijzonder resistent?

Bacteriën zijn van nature ongevoelig voor bepaalde antibiotica. Dit noemen we ‘intrinsieke resistentie’. Bacteriën kunnen ook ongevoeligheid verwerven door een mutatie in het DNA of door het opnemen van nieuw DNA met daarop resistentiegenen. Het is met name deze ’verworven resistentie’ waardoor artsen steeds vaker en ernstiger beperkt worden in hun mogelijkheden om patiënten te behandelen met de gangbare antibiotica.

De bestrijding van resistentie richt zich op een aantal bacteriën die aangeduid worden als Bijzonder Resistente Micro-Organismen, afgekort BRMO. Om tot deze groep te behoren moet een bacterie aan een aantal voorwaarden voldoen. Ten eerste moet het gaan om een bacteriesoort waar mensen vaak en ernstig ziek van kunnen worden. Ten tweede moet deze bacterie een vorm van verworven resistentie bezitten waardoor de patiënt niet meer met de gangbare antibiotica kan worden behandeld. Tot slot moet de bacterie of het resistentiemechanisme dat hij bezit, in staat zijn om zich te verspreiden wanneer er geen aanvullende maatregelen worden getroffen, zoals bijvoorbeeld het isoleren van een patiënt. Al deze criteria zijn gekozen in het licht van de bestrijdingsstrategie.

10.jdg 1203cc %28herman sittrop grafisch realisatie bureau%29
Een antibiogram. De grootte van de cirkels om de gekleurde tabletjes geeft aan in hoeverre een bacterie gevoelig is voor de antibiotica: hoe groter de grijze cirkel rond het tablet, hoe beter dit antibioticum werkt tegen deze bacterie.
Biowetenschappen en Maatschappij, Herman Sittrop Grafisch Realisatiebureau

Zo kan door deze definitie een bacterie die in de loop der jaren uitgebreid resistentie heeft verworven toch geen BRMO zijn. Een voorbeeld hiervan is een lichaamsbacterie als Staphylococcus epidermidis. Deze bacteriesoort komt bij alle mensen op de huid en slijmvliezen voor, maar leidt bij gezonde mensen vrijwel nooit tot ziekte. Alleen onder bijzondere omstandigheden treden infecties op, bijvoorbeeld bij patiënten die een katheter of implantaat krijgen waardoor de bacterie het lichaam binnen kan komen. Het voorkomen van verspreiding van deze bacterie is lastig en onnodig duur omdat dit vrijwel alle mensen in ziekenhuizen betreft. Dit is geen kosteneffectieve benadering. Daarom kiezen we in dit geval voor preventieve maatregelen die gericht zijn op het voorkomen van besmetting tijdens bijvoorbeeld het inbrengen van katheters. Dat is bij deze weinig ziekmakende soorten effectiever dan het voorkomen van verspreiding.

De laatste jaren is steeds meer aandacht voor resistentiemechanismen die makkelijk tussen bacteriën kunnen worden uitgewisseld. De informatie voor deze resistentie ligt op een klein, ringvormig DNA-molecuul, een zogeheten plasmide. Deze vorm van resistentie kan zich snel op grote schaal verspreiden en vraagt dus om verdergaande beheersmaatregelen. Des te meer reden om de opkomst van BRMO in te perken zodat infecties behandelbaar zullen blijven met relatief goedkope, effectieve en veilige middelen.

Het voorkomen van resistentie

De vraag is nu: hoe kunnen we selectie van resistente stammen en de verspreiding daarvan voorkomen? Het antwoord is eenvoudig: het zo beperkt mogelijk voorschrijven en gebruiken van anti­biotica en de infectiepreventiemaatregelen in acht nemen. Met andere woorden: het verminderen van selectiedruk en transmissie op elk niveau. Voorkomen is beter dan genezen. Voor het eerste zijn er in Nederland, en ook daarbuiten, voorschrijfrichtlijnen waaraan artsen zich moeten houden. Deze zijn zodanig opgesteld dat enerzijds de behandeling zo optimaal mogelijk is maar anderzijds de selectiedruk zo beperkt mogelijk wordt gehouden.

Voor het voorkomen van verspreiding zijn er in ziekenhuizen veel richtlijnen opgesteld waaronder het steriel werken in operatiekamers, het goed handenwassen na handenwassen na patiëntencontact en in sommige extreme en in sommige extreme gevallen het isoleren van de patiënt om het risico op verspreiding zoveel mogelijk in te perken. Ook patiënten zelf spelen een belangrijke rol, bijvoorbeeld door niet onnodig antibiotica te slikken bij een virus­infectie, waardoor de selectiedruk vermindert.

Dit artikel is een publicatie van Stichting Biowetenschappen en Maatschappij.
© Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 30 augustus 2016

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.