De evolutie van ons immuunsysteem en kanker: heeft Darwin gelijk?

Afgelopen week werd er een patiënt opgenomen op mijn afdeling voor een uitgebreid maag- en darmonderzoek. Dit vanwege zijn extreem lage bloedgehalte waarbij de protocollen ons vertellen dat we bloedverlies vanuit zijn maag-darmstelsel moeten uitsluiten.

11 augustus 2015

Direct nadat de patiënt deze vervelende onderzoeken kranig had doorstaan, werd ik gebeld door de maag-darm-lever arts met het nieuws dat er een kwaadaardigheid was gevonden in zijn darm. Ik mocht dit verschrikkelijke nieuws vervolgens aan deze 70-jarige man en zijn echtgenote vertellen…. Kanker met een hoofdletter K!

Slecht nieuws
Het uitspreken van het woord kanker geeft me altijd een erg naar gevoel in mijn buik. Bij het brengen van dergelijk slecht nieuws probeer ik de term dan ook angstvallig te mijden en beperk ik mij tot woorden als: kwaadaardigheid, zwelling of tumor en uitzaaiingen. Toch probeer ik tenminste éénmaal tijdens zo’n gesprek de hoofdletter K te laten vallen. Duidelijkheid is belangrijk. Reddeloosheid is het gevolg. Opmerkingen als: ‘maar we hebben altijd gezond geleefd’ zijn vaak gehoord. Wat maakt dan dat de ene persoon op zijn 70-ste darmkanker krijgt terwijl een ander makkelijk 100 wordt?

Is kanker of ons eigen immuunsysteem onze grootste vijand?
Het immuunsysteem is uitermate goed uitgerust om specifieke tumoren te herkennen en te vernietigen, zonder daarbij schade te berokkenen aan het gezonde weefsel. Deze immuunsurveillantie is de afgelopen decennia een belangrijk onderwerp van wetenschappelijk onderzoek in de immuno-oncologie en is gebaseerd op de herkenning van tumor-antigenen. Alle cellen presenteren een stukje van ‘zichzelf’ aan hun omgeving in de gespecialiseerde major histicompatibility complexen (MHC). Tumorcellen presenteren ook stukjes van ‘zichzelf’ aan hun omgeving, echter bestaan deze stukjes vaak uit beschadigde eiwitten of uit eiwitten afkomstig van virussen. Het immuunsysteem is getraind om de verschillende stukjes ‘zelf’ die worden gepresenteerd te onderscheiden. Hierdoor herkent het immuunsysteem de tumorcellen en vernietigt ze. Dit lijkt een uiterst efficiënt en effectief systeem. Desalniettemin blijft kanker een veel voorkomende dodelijke ziekte. Waarom?

Kanker past zich aan, ze evolueert en ontsnapt zo aan onze immuun-surveillantie. Het is onze immuun-surveillantie die uiteindelijk leidt tot deze immuun ontsnapping. Is ons eigen immuunsysteem, of het falen ervan, dus onze dood??

Was ik maar een krokodil!
Ons immuunsysteem is ontzettend oud en extreem complex. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de werking ervan alsook naar de werking van het immuunsysteem van andere diersoorten. Extreem fascinerend is het immuunsysteem van de krokodil, een relikwie uit de tijd van de dinosauriërs waar evolutie nauwelijks aan te pas is gekomen. Onderzoek van afgelopen decennia heeft namelijk getoond dat de krokodil een verwoestend immuunsysteem heeft dat zelfs de meest agressieve bacteriën en virussen kan neerhalen, zoals bijvoorbeeld Salmonella (plaatje hieronder) maar ook het HIV virus. Nog veel interessanter is de suggestie dat krokodillen zelfs nauwelijks kanker zouden ontwikkelen! Ondanks dat onze logica zou suggereren dat grotere dieren een veel grotere kans hebben op het ontwikkelen van kanker, immers iedere celdeling brengt een aanzienlijk risico op mutaties met zich mee, is dit niet wat wordt geobserveerd. Deze observatie staat ook wel bekend als Peto’s paradox (Engels) en suggereert dat grotere organismen met een lange levensverwachting een effectieve manier hebben ontwikkeld om kanker te onderdrukken. Fascinerend toch?

Meesterlijk
Maar waarom leggen wij als mens, ondanks de duizenden verbeteringen die ons immuunsysteem gedurende miljoenen jaren heeft kunnen ondergaan, het nog steeds af tegen het meesterlijk doch nauwelijks veranderde immuunsysteem van de krokodil en dus tegen infecties en kanker? Wellicht betekent dit dat wij mensen evolutionair toch minder superieur zijn dan gedacht. Het resultaat van evolutie zou immers moeten zijn dat er een situatie ontstaat waarbij het organisme optimaal blijft functioneren door zich aan te passen aan de continue veranderende eisen van de omgeving waarin het leeft. Volgens Peto’s paradox zouden wij dus ook resistenter moeten zijn tegen kanker en infecties, net als de krokodil.
Zijn wij mensen evolutionair gezien gewoon mislukt?

De evolutie van ons immuunsysteem
De eerst beschreven voorouders van ons huidige immuunsysteem zijn de eencellige micro-organismen zoals de amoebe. Wat erg interessant is aan deze eencellige micro-organismen, is dat ze leven van andere micro-organismen. Ze blijken uitstekend in staat te zijn om onderscheid te maken tussen ‘familie’ en ‘voedsel’. Maar hoe doen ze dit? Door een ongekend evolutionair mechanisme blijken deze amoebes een basaal eencellig immuunsysteem te hebben ontwikkeld waarbij ze dit onderscheid kunnen maken en dus hun eigen extinctie kunnen voorkomen. Onze huidige immuunsysteem dankt nog steeds haar basale functioneren aan deze eencellige amoebe!

In bovenstaande video is te zien hoe een amoebe een ander micro-organisme verorberd via fagocytose. Dit proces is nog steeds één van de fundamenten in onze huidige immuunsysteem.

Beschadigingen fixen
De veranderende atmosfeer van de aarde van zuurstofarm naar zuurstofrijk resulteerde in het ontstaan van een stofwisseling waar zuurstof centraal staat. Hierdoor werd het mogelijk om veel meer biologische processen in de cel tegelijkertijd plaatst te laten vinden, gezien deze zuurstof zorgde voor een fors toegenomen energieproductie (ongeveer 18 keer meer!). Als gevolg hiervan ontstonden meercellige organismen. Deze nieuwe ontwikkelingen vereisten echter een iets geavanceerder immuunsysteem dan dat van de amoebe. Indien een organisme uit meerdere cellen bestaat, is het immers van belang om zijn eigen beschadigingen te fixen en bovendien pathogene indringers te elimineren. Sinds deze verschuiving naar multi-cellulariteit, zijn diersoorten steeds groter en complexer geworden.

Takenpakket
Ons immuunsysteem evolueerde. De grootte van organismen in combinatie met de veranderende omgevingsfactoren bepalen immers het takenpakket van het immuunsysteem. Volgens Darwin zal de diersoort waarbij dit takenpakket het beste wordt uitgevoerd overleven en zich dus voortplanten. Uiteindelijk leidt dit tot het ontstaan van een immuunsysteem dat zijn takenpakket optimaal uitvoert, namelijk: het opruimen van kapotte of beschadigde ‘eigen’ cellen en het opruimen en elimineren van indringers. Maar als zowel ons immuunsysteem als dat van de krokodil afstamt van deze eencellige amoebe, en evolutie draagt bij aan het selecteren van het beste en meest aangepaste systeem, waarom is het immuunsysteem van de krokodil dan superieur maar onaangepast en dat van ons inferieur doch aangepast? Missen we iets?

Evolutie true or false?
De evolutietheorie is gebaseerd op logica en leert ons eigenlijk dat de sterkste genen, het organisme dat het meest is aangepast, overleven. Toch sterft de mens nog altijd aan infecties of kanker, ondanks miljoenen jaren evolutie. Wellicht omdat de mensheid nog relatief jong is. Daarbij zorgen onze uiterst ge-evolueerde hogere corticale functies (ons brein) er voor dat we interfereren met het natuurlijke beloop van evolutie. We ontwikkelen antibiotica en genezen infecties. In korte tijd worden we dus aanzienlijk ouder. Deze langere levensduur betekent dat we een veel grotere kans hebben op het ontwikkelen van kanker, immers iedere celdeling brengt een aanzienlijk risico op mutaties met zich mee.

Probeerseltjes
Misschien heeft evolutie dus gewoon nog niet genoeg tijd gehad om zich aan te passen aan al deze veranderingen. Maar waarom kan ons immuunsysteem deze veranderingen evolutionair niet bijbenen? Bij de krokodil was er immers nauwelijks enig ge-tweek nodig? Zijn wij mensen dan wellicht één van de vele, minder succesvolle uitkomsten van de evolutie van de amoebe? Was de krokodil misschien gewoon ‘de bedoeling’, en zijn wij louter één van de mislukte probeerseltjes? Maar probeerseltjes van wie of wat? Wat is dan eigenlijk de bedoeling? Hopelijk kan wetenschappelijk onderzoek in de toekomst antwoord geven of deze fascinerende vragen…

De evolutie van de krokodil: deze veranderde nauwelijks gedurende de miljoenen jaren dat ze onze planeet bewandelen.
David Darling

De uiterst ge-evolueerde en relatief jonge mens.
Sussex Technical High School

Bronnen:

Brown, J. S., J. J. Cunningham, et al. (2015). The multiple facets of Peto’s paradox: a life-history model for the evolution of cancer suppression. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences 370(1673).

Chui, C. H., R. S. Wong, et al. (2006). Antiproliferative ability of a combination regimen of crocodile egg extract, wild radix ginseng and natural Ganoderma lucidum on acute myelogenous leukemia. Oncology reports 16(6): 1313-1316.

Finn, O. J. (2012). Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 23 Suppl 8: viii6-9.

Janeway, C. (2005). Immunobiology : the immune system in health and disease. New York, Garland Science.

Kim, R., M. Emi, et al. (2007). Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology 121(1): 1-14.

Kommanee, J., S. Preecharram, et al. (2012). Antibacterial activity of plasma from crocodile (Crocodylus siamensis) against pathogenic bacteria. Annals of clinical microbiology and antimicrobials 11: 22.

Patathananone, S., S. Thammasirirak, et al. (2015). Inhibition of HeLa cells metastasis by bioactive compounds in crocodile (Crocodylus siamensis) white blood cells extract. Environmental toxicology.

Stamati, K., V. Mudera, et al. (2011). Evolution of oxygen utilization in multicellular organisms and implications for cell signalling in tissue engineering. Journal of tissue engineering 2(1): 2041731411432365.