Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor de mens is een langdurig en kostbaar proces. Het duurt ten minste 10 jaar vanaf de eerste ontwikkelstap totdat een geneesmiddel op de markt kan worden gebracht na goedkeuring door instanties als het College Beoordeling Geneesmiddelen (CBG; Nederland), European Medicines Agency (EMA; Europa) en Food and Drug Administration (FDA; Verenigde Staten). Deze instanties baseren zich daarvoor op bewijs uit studies met proefdieren en mensen die de veiligheid en effectiviteit van het middel hebben aangetoond.
Moleculaire focus
Sinds het jaar 2000 is een forse daling opgetreden in het aantal geneesmiddelen dat door de FDA wordt goedgekeurd, ondanks dat er volop onderzoek is gedaan. De vraag is waar dat door komt. Is het ontwikkelproces minder effectief geworden? Of zijn er andere verklaringen? Naast mogelijk stringentere goedkeuringsprocedures van overheidsinstanties waardoor minder geneesmiddelen de eindstreep halen, is er sprake van een meer moleculaire benadering van het farmaceutisch onderzoek.
Bij deze zogenoemde target-based-benadering kijken onderzoekers met computermodellen of celkweken of een nieuwe stof aangrijpt op een receptor die een rol speelt in een ziekteproces. Is er een middel gevonden, dan wordt al vrij snel de stap naar klinische trials met vrijwilligers en patiënten gezet. Het lichaam als totaalsysteem is daarbij uit het oog verloren, terwijl die stof – behalve op de receptor – ook op veel andere lichaamsprocessen invloed kan hebben.
Een recent voorbeeld van een te groot belang hechten aan specifieke onderdelen van een ziekteproces en het geheel uit het oog verliezen, betreft de ziekte van Alzheimer. Na tientallen jaren onderzoek kondigde het Radboud ziekenhuis in Nijmegen begin 2017 aan te stoppen met onderzoek naar het eiwit dat plaques (amyloid-beta) vormt in de hersenen, een kenmerk van de ziekte van Alzheimer, omdat er nog steeds geen effectieve geneesmiddelen zijn gevonden. Jarenlang hebben onderzoekers deze weg gevolgd en er zijn vele dierproeven met Alzheimermuizen gedaan die deze plaques aanmaakten. De ziekte blijkt echter veel complexer, waarbij meer eiwitten, processen en andersoortige factoren een rol spelen.
Kwaliteit schiet te kort
Een andere verklaring voor het afnemende succes is dat uit systematische reviews blijkt dat de kwaliteit van rapportage en uitvoering van dierproeven ernstig tekortschiet. Mede door de beperkte ruimte die in gedrukte wetenschappelijke tijdschriften beschikbaar was om materiaal en methoden te beschrijven, is een traditie ontstaan om cruciale details van de uitvoering weg te laten. Daardoor zijn resultaten niet goed te interpreteren.
Bovendien blijkt de onderzoeksopzet van dierstudies vaak niet te voldoen aan de geldende normen voor goed wetenschappelijk onderzoek: gerandomiseerd, geblindeerd en voldoende dieren om een mogelijk verschil tussen behandeling en controle aan te tonen (voldoende power). De toetsingscommissies die het onderzoeksvoorstel vooraf moeten toetsen, beschouwen een kritische evaluatie van de methodologische kwaliteit niet per definitie als hun taak of hebben niet altijd de relevante expertise, bijvoorbeeld een statisticus, in hun geledingen.
De resultaten van dierproeven blijken mede daardoor slecht vertaalbaar naar de mens. Zo werden bij onderzoek naar middelen voor de behandeling van beroertes 375 stoffen gevonden waarvoor positieve resultaten in dierproeven waren gemeld. Hiervan zijn 97 middelen in klinische studies bij mensen onderzocht; één daarvan bleek echt te werken: een succespercentage van circa 1%. Uitgedrukt ten opzichte van het aantal positieve dierproeven is dit succespercentage nog maar 0.3%.
Bij multiple sclerose bleek het aantal werkzame middelen in de kliniek 4 op 1000 positieve resultaten uit dierproeven te zijn (0.4%). Dit is een uiterst mager resultaat. Zeker als je bedenkt dat hier veel proeven bij dieren maar ook bij mensen zijn gedaan.
Die matige kwaliteit van rapportage van dierproeven is helaas niet nieuw. Dat het vroeger minder effect leek te hebben op de ontwikkeling van geneesmiddelen, kan komen doordat de eerste medicijnen het zogeheten ‘laaghangende fruit’ waren, waarop de al of niet geblindeerde en gerandomiseerde uitvoering van dierproeven niet zo veel invloed had.
Nu kijken we naar details van complexere ziekten, waarvoor het cruciaal is dat de dierproeven goed opgezet zijn, om tot een werkend geneesmiddel te komen. Ook worden nieuwe geneesmiddelen tegenwoordig vaak vergeleken met reeds bestaande goede geneesmiddelen die als controle dienen, dus het bewijzen dat een nieuw middel beter is, wordt daarmee steeds lastiger. Ook de publicatiedruk kan ervoor zorgen dat proeven minder zorgvuldig worden uitgevoerd en gerapporteerd, want onderzoekers worden vooral beoordeeld op het aantal artikelen dat ze schrijven.
Wachten op de resultaten
Wat het succespercentage ook niet bevordert, is dat studies soms al bij de mens worden uitgevoerd zonder dat de resultaten van dierproeven bekend zijn. Vaak omdat er haast geboden is om patiënten een genezende behandeling te willen geven, of soms vanwege commerciële belangen.
Dat dit verkeerd kan uitpakken heeft de beruchte PROPATRIA-trial (2008) in Nederland laten zien. Terwijl er nog relevante dierproeven in volle gang waren, werden de eerste patiënten met acute alvleesklierontsteking al met probiotica behandeld. In de behandelde groep stierven uiteindelijk meer mensen dan in de controlegroep. De METC had deze klinische proef al wel goedgekeurd. Uit een systematische review van dierproeven achteraf bleek dat er geen dierstudie was uitgevoerd met een vergelijkbare proefopzet als de klinische trial. Op dit moment zijn er geen eenduidige richtlijnen hoe een medisch-ethische commissie de resultaten uit dierproeven evalueert. Het lijkt voor de hand liggend om deze richtlijnen op te stellen.
Logo Syrcle
SYstematic Review Center for Laboratory animal Experimentation, www.syrcle.nl
Syrcle
SYRCLE stimuleert het gebruik en de uitvoering van systematische reviews van dierproeven. Deze reviews verhogen de wetenschappelijke kwaliteit, verbeteren de vertaling van gegevens uit dierproeven naar de mens en voorkomen onnodige herhaling van dierproeven. De methode van systematische reviews wordt, gezien haar nut en effectiviteit, al sinds 1992 routinematig uitgevoerd voor klinische studies met mensen en gecoördineerd door de Cochrane Collaboration. SYRCLE (SYstematic Review Centre for Laboratory animal Experimentation) van het Radboudumc in Nijmegen is in 2012 opgericht. Omdat dierproeven worden ingezet om de veiligheid en effectiviteit van nieuwe behandelmethoden voor de mens te bepalen, is het bijzonder dat het zo lang geduurd heeft voordat deze methode ook voor dierproeven werd ingezet.
Vertaalbaarheid
Het lage succespercentage kan ook liggen aan fundamentele biologische verschillen tussen mens en dier waardoor dierproeven zich slecht laten vertalen. Een dier wordt nu eenmaal nooit een mens en er zal altijd geëvalueerd moeten worden of het bewijs dat in dieren is gevonden ook geldend is voor de mens. Bovendien is de laatste jaren de focus op een nieuw type geneesmiddelen komen te liggen, de zogenaamde biologicals. Deze geneesmiddelen zijn soortspecifiek en werken bijvoorbeeld in op het humane afweersysteem, zoals monoklonale antilichamen.
Specifiek humane middelen in dieren testen wordt daardoor heel ingewikkeld, omdat het afweersysteem van het dier deze stoffen per definitie als lichaamsvreemd ziet. Soms kun je een vergelijkbaar middel specifiek voor het dier ontwikkelen, maar dan test je dus eigenlijk een andere stof. De vraag doemt op of dierproeven dan nog wel zinvol zijn, als vervolgens blijkt dat de resultaten niet te vertalen zijn naar de mens. Misschien zijn we in dit geval wel beter af zonder dierproeven.
Nieuwe wegen en alternatieven
Vanuit ethisch en maatschappelijk perspectief is er de wens om zo min mogelijk dierproeven te doen. Alternatieven voor dierproeven, zoals studies met computermodellen en menselijke cellen en weefsels, zouden meer ingezet kunnen worden om de vertaalbaarheid en het succes te verbeteren. Ook een methode als microdosering bij mensen biedt goede mogelijkheden om geen dierproeven meer te hoeven doen. Proefpersonen krijgen heel kleine hoeveelheden toegediend om effecten te meten, terwijl ze geen fysieke gevolgen ondervinden.
Onderzoek bij ziektes bij dieren in de diergeneeskunde is ook een goede methode om klinische toepassingen te kunnen ontwikkelen voor vergelijkbare ziekten bij mens en dier. Dit wordt ook wel One Medicine of One Health genoemd. Een praktijkvoorbeeld hiervan is het voor (huis)dieren ontwikkelen van botprothesen na verkeersongelukken.
Systematische reviews
Soms is nieuw proefdieronderzoek helemaal niet nodig. Het is dan voldoende om al het bewijs dat reeds voorhanden is, eerst kritisch op een rij te zetten via een systematische review. Reeds gepubliceerde studies kunnen zo al veel nieuwe resultaten opleveren. Dit had zelfs risicovolle experimenten bij de mens kunnen voorkomen. Er zijn helaas diverse voorbeelden bekend van klinische studies die gebaseerd waren op enkele positieve dierstudies.
Achteraf bleek uit een systematische review van alle dierstudies dat deze positieve resultaten afwezig waren. Zo bleek het geneesmiddel Nimodipine, een bloedvatverwijder, geen effect te hebben bij mensen met beroertes; en leidde een behandeling om bloedstolling bij beroertes te verminderen (thrombolyse) tot ernstige bijwerkingen. Bij deze beide casussen werden achteraf systematische reviews van de dierproeven gedaan, waaruit bleek dat deze resultaten bij de mens voorspeld hadden kunnen worden als er kritischer naar de dierproeven was gekeken.
Systematisch reviews helpen ook bij de keuze van het meest geschikte diermodel voor het menselijke proces dat onder studie is, in plaats van te kiezen voor het meest gebruikte diermodel. Ook dit kan helpen om studies bij diersoorten die een lage vertaalbaarheid naar de mens laten zien te voorkomen. Het uitvoeren van systematische reviews voorkomt bovendien het onnodig herhalen van dierproeven en helpt de mens te behoeden voor onnodige en mogelijk schadelijke experimenten. Een systematische review van dierproeven zou daarom een logisch onderdeel vormen van een voorstel voor de eerste proeven met een nieuw middel bij mensen.