De ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende vorm van dementie, blijft wetenschappers voor raadsels stellen. Afgezien van zeldzame gevallen waarin een erfelijk defect de ziekte veroorzaakt, is het waarschijnlijk een ziekte met vele oorzaken. Er bestaan grote verschillen tussen patiënten in het moment waarop de ziekte tot uiting komt en de snelheid waarmee de hersenen achteruitgaan. Een beter inzicht in deze verschillen kan aanwijzingen opleveren hoe men het ziekteproces kan vertragen of zelfs stoppen.
In Leiden wordt langs verschillende wegen onderzoek verricht aan de ziekte van Alzheimer. Sommigen richten zich op de typische veranderingen in de hersenen van Alzheimerpatiënten, waarbij een eiwit vrijkomt dat amyloïd wordt genoemd. Een andere benadering is het verzamelen van epidemiologische gegevens.
Specifiek gericht op de vraag waardoor de grote individuele verschillen tussen Alzheimerpatiënten ontstaan, is het promotieonderzoek van Jeannette Grootendorst bij de afdeling Medische Farmacologie. Zij onderzocht in de muis factoren die het leervermogen beïnvloeden. Drie aspecten stonden daarbij voorop: het vet transporterende eiwit ApoE, de bijnierschorshormonen en het geslacht van de dieren. Daarnaast werd uiteraard gekeken naar het effect van veroudering.
Genetische risicofactor
Uit onderzoek bij de mens is bekend dat er verschillende varianten bestaan van het ApoE, een eiwit dat betrokken is bij het transport van vetten (lipiden) door het lichaam. Een van deze varianten, ApoE 4, is een bekende risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. Mensen met deze genetische variant hebben een sterk verhoogde kans op Alzheimer, en de leeftijd waarop zij de ziekte krijgen is vaak lager. Hoe dit statistische verband precies moet worden verklaard, is nog maar ten dele bekend. Wel weet men dat ApoE niet alleen vetten transporteert, maar ook verscheidene functies in de hersenen vervult. Zo speelt het een rol bij het herstel van celmembranen en de uitgroei van zenuwvezels en heeft het een beschermend effect tegen oxiderende stoffen.
Om meer te weten te komen over de functies van ApoE maakte Grootendorst gebruik van genetisch veranderde muizen waarin het ApoE gen was uitgeschakeld. In vergelijking met normale soortgenoten hebben deze “ApoE knock-out” muizen een aantal afwijkingen. Hun leervermogen is duidelijk verstoord, zo bleek toen men ze in een speciaal ontwikkelde proefopstelling de weg liet zoeken. Ook hun hormonen, met name de bijnierschorshormonen, bleken te zijn ontregeld. Mannelijke ApoE knock-out muizen hebben van jongsaf verhoogde concentraties bijnierschorshormonen in hun bloed.
Stresshormonen in de war
Bijnierschorshormonen (glucocorticosteroïden) worden met name geproduceerd in reactie op stress. Het is hun functie het lichaam te beschermen tegen de gevolgen van de stressreactie. In de hersenen hebben zij verscheidene effecten. Een belangrijk doelwit van bijnierschorshormonen in de hersenen is de hippocampus. Dit kleine gebiedje dat de vorm heeft van een zeepaardje, speelt een sleutelrol in de informatieverwerking en de emotionele beleving. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer worden juist hier ernstige beschadigingen aangetroffen. Uit het onderzoek komt systematisch naar voren dat verhoogde concentraties van bijnierschorshormonen in het bloed gepaard gaan met een verslechtering van de leerprestaties.
Curieus was het effect van stress op de twee typen muizen die werden onderzocht. Bij gewone muizen leidt stress, zoals verwacht, tot een verhoogde productie van de bijnierschorshormonen en een afname van de leerprestaties. Bij de ApoE knock-out muizen trad het omgekeerde effect op. In perioden van stress (de muizen kregen ‘slechte buren’ in de vorm van ratten) hadden zij minder hoge bijnierschorshormoonspiegels en vertoonden zij leerprestaties die leken op die van normale muizen zonder stress.
Emancipatie bij proefdieren
De ziekte van Alzheimer komt het meest voor bij vrouwen. Merkwaardig genoeg wordt het meeste onderzoek verricht aan mannelijke proefdieren. Dat dit niet verstandig is, bleek uit het onderzoek van Grootendorst. In een aparte studie richtte zij haar aandacht op vrouwelijke ApoE knock-out muizen. Deze bleken op essentiële punten te verschillen van hun mannelijke soortgenoten. Zo vertoonden zij op jonge leeftijd veel minder verschillen met normale muizen. Hun leerprestaties waren vrijwel normaal en ook de hoeveelheid bijnierschorshormonen week nauwelijks af van de normale concentraties. Pas toen deze vrouwelijke ApoE knock-out muizen oud werden, vertoonden ook zij de karakteristieke kenmerken die ook bij hun mannelijke soortgenoten waren gevonden.
Hoewel het moeilijk blijft proefdieronderzoek aan genetisch gemodificeerde dieren te vertalen naar de situatie bij de mens, is duidelijk geworden dat er een wisselwerking optreedt tussen genen en omgeving. Genetische verschillen en geslachtsverschillen zijn belangrijk, maar ze oefenen hun effect uit in reactie op gebeurtenissen in de omgeving. Wie ervan houdt om in simpele oorzaak-gevolg relaties te denken, kan maar beter geen onderzoek doen naar de ziekte van Alzheimer.
Oudere vrouwen beter bij de pinken
De ziekte van Alzheimer komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Dit blijkt uit een studie in het kader van het Leidse 85-plus onderzoek. Een verklaring voor dit feit zou kunnen zijn dat de huidige generatie oudere vrouwen een veel minder hoge opleiding heeft genoten dan vergelijkbare mannen. Het is een bekend gegeven dat de achteruitgang van de geestelijke vermogens minder snel gaat bij mensen met meer geestelijke bagage. Het Leidse 85-plus onderzoek bestudeert alle inwoners van Leiden die in 1997 de 85-jarige leeftijd hebben bereikt. Het overgrote deel van deze ouderen bleek bereid mee te werken aan deze multidisciplinaire studie. Dit stelde de onderzoekers in de gelegenheid het verband tussen opleiding en achteruitgang van geestelijke functies te onderzoeken. Allereerst werd met een korte vragenlijst vastgesteld of er al sprake was van dementie of beginnende dementie. Daaruit bleek opnieuw dat meer vrouwen dan mannen lijden aan een vorm van geestelijke achteruitgang. Ook werd nagegaan in hoeverre de ouderen depressief waren, omdat een depressie het denken kan belemmeren. Vervolgens werden alle ouderen bij wie geen tekenen van dementie werden gevonden neuropsychologisch onderzocht. Daaruit bleek dat de vrouwen het in het algemeen beter doen dan de mannen, ook al was hun opleidingsniveau vaak lager: 70% van de vrouwelijke Leidse 85-plussers had hooguit lagere school, terwijl dit bij de mannen bij 53% het geval was.
De onderzoekers concluderen dat er sprake moet zijn van een biologische factor. Zij zoeken deze verklaring in het beschermende effect van vrouwelijke geslachtshormonen op het ontstaan van hart- en vaatziekten. Achteruitgang van geestelijke vermogens kan immers samenhangen met hersenbeschadigingen als gevolg van kleine hersenbloedingen. Er zijn echter ook andere verklaringen mogelijk. Zo wordt elders in deze Cicero (Nr. 11, 29 juni 2001) beschreven dat mannelijke en vrouwelijke muizen onderling sterk verschillen te zien geven bij het effect van een andere risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, namelijk de verschillende varianten van het ApoE eiwit. In dat onderzoek ging het vooral om het effect van geslacht op de bijnierschorshormonen en het leervermogen. Zeker is dat de hersenen van mannen en vrouwen significante verschillen vertonen – in elk geval waar het gaat om het risico van de ziekte van Alzheimer.