Je leest:

Ziek door ontregelde genexpressie

Ziek door ontregelde genexpressie

Auteur: | 24 mei 2008

Veel aandoeningen blijken gepaard te gaan met een ontspoorde genexpressie. Het is nog niet altijd duidelijk of deze ontsporing de oorzaak of het gevolg van de aandoening is.

Meisjes met het syndroom van Rett ontwikkelen zich de eerste een à twee jaar normaal. Daarna stokt hun ontwikkeling. Vaak is het de kleuterleidster die merkt dat zo’n meisje te weinig nieuwe dingen leert. Na eerst geestelijk een tijdje te hebben stilgestaan, gaan de kinderen achteruit en verliezen ze hun net geleerde motorische- en taalvaardigheden. Uiteindelijk leidt de aandoening tot een, tot nog toe, onbehandelbare geestelijke handicap.

Rett is een van de syndromen waarvan afgelopen jaren is aangetoond dat het wordt veroorzaakt door een zogeheten epigenetische ontregeling. En Rett is niet de enige ‘epigenetische’ aandoening: bij steeds meer aandoeningen blijkt zo’n ontregeling een rol te spelen, al is lang niet altijd zo duidelijk als bij Rett of die ontregeling ook de óórzaak is van de ziekte. Voor een goede eiwitproductie moeten cellen op de juiste plaatsen en momenten markeren welke genen wel en niet moeten worden afgelezen. Als die epigenetische regulering niet goed werkt, gaat het mis. Een huidcel produceert, met hetzelfde DNA, een ander palet aan eiwitten dan een botcel. Zet deze cel de verkeerde genen aan, of uit, dan wordt het geen goede huidcel meer. Zowel DNA als de histonen – de eiwitcomplexen waar het DNA om gewikkeld zit – dragen epigenetische labels die aangeven welke genetische regio’s moeten worden afgelezen. Methylgroepen zijn de meest bekende, maar ook bijvoorbeeld acetylgroepen en fosfaatgroepen helpen deze informatie te coderen. Methylering van een regio condenseert het DNA meestal, waarmee het de transcriptie remt. Acetylgroepen doen juist het tegenovergestelde. Variaties in de samenstelling van de histonen geven nog een extra mogelijkheid om informatie te coderen.

Ontsporing

Het Rett-syndroom blijkt nu te worden veroorzaakt door een mutatie in MECP2, het gen voor een eiwit dat betrokken is bij het vertalen van methylering naar het onderdrukken van de genexpressie. Daardoor ontspoort de ontwikkeling ergens rond het eerste levensjaar. Alan Bird, hoogleraar genetica aan de universiteit van Edinburgh, ontdekte dit eiwit in 1990. Bird gaf er half april een lezing over op de Days of molecular medicine in Stockholm. ‘Normale zenuwcellen bevatten ongeveer twintig miljoen kopieën van het MECP2-eiwit per celkern’, lichte hij na afloop toe. ‘Bij Rett zijn die eiwitten defect. Het DNA is op de goede plaatsen gemethyleerd, maar toch functioneert het stilleggen van bepaalde genen onvoldoende. We weten niet precies hoe dat werkt. Maar als we in experimenten het eiwit herstellen, verloopt het stilleggen van genen weer normaal.’

Vooral de zenuwcellen hebben last van de veranderde genexpressie. Het lijkt erop dat daardoor de synapsen, de contactpunten tussen de zenuwcellen, niet goed functioneren. Dit zou kunnen verklaren waarom het leren van nieuwe vaardigheden bij de patiëntjes verstoord is.

Tweelingen

Normaliter is het veranderen van de epigenetische aan- en uitschakeling een essentieel onderdeel van de (embryonale) ontwikkeling. Cellen kunnen immers met regulering van methylgroepen, acetylgroepen of histonen de eiwitproductie aanpassen aan veranderende behoeften. Epigenetische regulering is waarschijnlijk ook voor volwassenen cruciaal om zich aan te kunnen passen aan veranderende omstandigheden (zoals dieet en klimaat).

Studies onder eeneiige tweelingen steunen die theorie: oudere tweelingen lijken (epigenetisch) minder op elkaar dan jonge tweelingen. Maar uiteraard kan zo’n fantastisch aanpassingsmechanisme ook ontregeld raken.

Dat gebeurt bij kanker. Juist in veel tumoren is het normale transcriptiepatroon ernstig verstoord. Vaak zijn de tumor-suppressorgenen extra gemethyleerd, waardoor ze niet meer worden aangeschakeld en de tumor kan doorgroeien. Het is echter nog niet bekend hoe dit precies verloopt. Ook bij andere vormen van veroudering lijkt epigenetische ontregeling een rol te spelen. Juist de epigenetische regelmechanismen zorgen voor de elasticiteit die ouderen vaak verliezen. Het is daarom volgens veel onderzoekers zeer waarschijnlijk dat het vastlopen van de epigenetische regulatie minstens voor een deel verantwoordelijk is voor veroudering.

‘We kunnen de epigenetische taal nog niet goed lezen,’ zegt Roel van Driel, hoogleraar biochemie aan de UvA en directeur van het Nederlands instituut voor systeembiologie. ‘Wel is duidelijk dat allerlei ziekten zoals kanker ook op het epigenetisch niveau spelen. Tot nu toe levert het onderzoek naar epigenetische mechanismen echter een steeds complexer wordend samenspel van regeleenheden op, en zijn de verbanden nog allesbehalve duidelijk.’

Omkeerbaar

In het muizenmodel voor Rett is het syndroom inmiddels omkeerbaar. Bird ontwikkelde een knockout-muis waarin hij met een speciaal middel het Rett-gen weer kon activeren. ‘Met de behandeling verbetert de motoriek van de dieren enorm, en gaan ze bovendien niet meer dood. Dit betekent dat Rett niet zozeer een stoornis is van de hersenontwikkeling, maar dat het in potentie een omkeerbaar proces is. Nu we dit hebben aangetoond, kunnen we ook voor menselijke patiënten nadenken over een behandeling. Gentherapie zou een optie kunnen zijn, maar voorlopig zou ik inzetten op een manier om de betrokken eiwitten beter hun werk te laten doen. Bijvoorbeeld door te zorgen dat de eiwitten die er wel zijn, minder snel worden afgebroken.’

Diverse farmaceuten doen al onderzoek naar medicijnen die de epigenetische informatie beïnvloeden. Het gaat om stoffen die de methylering tegengaan, dan wel om substanties die het verwijderen van acetylgroepen van het DNA en de histonen remmen, de zogenaamde HDAC-remmers. In de VS is één middel, 5-aza, sinds 2004 geregistreerd voor de behandeling van myelodysplastische syndromen, een verzamelnaam voor ziekten van het beenmerg die vaak overgaan in leukemie. Roel van Driel is sceptisch: ‘Het zijn vreselijk aspecifieke middelen, bijkans middeleeuwse therapieën. Je hebt geen idee op welke gentranscriptie je precies mikt. Het is dan ook een wonder dat dit soort medicijnen überhaupt iets doet.’

Het blijkt nu overigens dat een middel dat epilepsiepatiënten al jaren gebruiken, waarschijnlijk de epigenetische informatie beïnvloedt. Valproaat, beter bekend onder de merknaam Depakine, remt de enzymen die acetylgroepen van het chromatine afhalen. Op dit moment lopen ook voor deze stof proeven om de optimale dosis te bepalen voor de behandeling van specifieke vormen van bloedkanker.

Lees ook

Oeps: Onbekende tag `feed’ met attributen {"url"=>"https://www.nemokennislink.nl/kernwoorden/gentherapie/index.atom?m=of", “max”=>"5", “detail”=>"minder"}

Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 24 mei 2008
NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.