Je leest:

Zicht op evolutie met computersimulatie aan eiwitten

Zicht op evolutie met computersimulatie aan eiwitten

Een biologisch systeem kan na één mutatie al ‘weten’ in welke richting het verder moet muteren om een succesvol eindresultaat te bereiken. Dat is het verrassende resultaat van simulaties uitgevoerd door onderzoekers van het FOM-Instituut voor Atoom- en Molecuulfysica (AMOLF) in Amsterdam. Het vernieuwende van hun studie is dat ze keken naar experimenteel gereconstrueerde evolutionaire tussenvormen, waarna ze evolutionaire paden berekenden. De onderzoekers publiceren hun resultaten op 26 mei 2006 in Public Library of Science Computational Biology. Een illustratie uit het artikel siert de omslag van het blad.

Volgens Darwins evolutietheorie zouden complexe biologische systemen – zoals bomen, fruitvliegen en mensen – stap-voor-stap via een aantal kleine veranderingen uit hun voorgangers ontstaan. Samen leveren deze veranderingen dan een levensvatbaar systeem op dat voordelen heeft ten opzicht van zijn voorganger. Hoewel breed geaccepteerd als een prachtig verklarend concept zijn er rondom Darwin’s theorie nog wel wat vragen te bedenken. Hoe kan het systeem bijvoorbeeld ‘weten’ welke stappen nodig zijn voor verbetering? Het ‘optimaliseren’ van complexe systemen lijkt bijna onmogelijk als er door toeval maar één onderdeel tegelijk mag veranderen.

Charles Darwin

Onderzoek naar deze ‘engineering’ capaciteit van evolutionaire processen is erg lastig. We weten hoe organismen er nu uit zien, kennen vaak oudere vormen (bijvoorbeeld uit onderzoek naar fossielen), maar kunnen de verbinding slechts verklaren met veronderstellingen of verzinsels. Diepgaand inzicht in de tussenliggende processen ontbreekt omdat de tussenvormen, die vaak de beslissende momenten in de evolutie markeren, doorgaans slechts tijdelijk en sporadisch aanwezig zijn.

Om toch een beeld te kunnen krijgen van tussenvormen in evolutionaire processen hebben Frank Poelwijk, Daan Kiviet en Sander Tans van het FOM-Instituut voor Atoom- en Molecuulfysica (AMOLF) in Amsterdam een nieuwe methode bedacht gebaseerd op computersimulatie. Door gebruik te maken van metingen aan een grote collectie varianten (mutanten), konden zij de waarschijnlijke evolutionaire tussenvormen recreëren. Daarna berekenden ze systematisch welke ontwikkelingspaden tussen deze mutanten mogelijk zijn.

Moleculaire herkenning Contact tussen een eiwit en een DNA-segment grafisch weergegeven. Illustratie: FOM

Juiste mutatierichting

De Amsterdamse onderzoekers namen via de computer de moleculaire herkenning tussen een eiwit en DNA onder de loep. Moleculaire herkenning is een van dé centrale functies die cellen in staat stellen zichzelf te reguleren. Hierbij herkennen het eiwit en een specifiek segment van het DNA elkaar. Als bijvoorbeeld een suiker afgebroken moet worden, wordt dit gesignaleerd doordat een bepaald eiwit niet aan het DNA bindt. Wanneer daarentegen het suiker niet aanwezig is en dus ook niet afgebroken hoeft te worden, bindt het eiwit wel aan het DNA-segment en worden de afbraakprocessen geblokkeerd.

Dit soort moleculaire herkenning is te vergelijken met een sleutel die in een slot past. Centraal in het AMOLF onderzoek stond de vraag of en hoe door mutatie en selectie een nieuw slot met bijbehorende unieke sleutel kan ontstaan. Maar hoe moet je een slot veranderen voor een sleutel die nog niet bestaat, en vice versa? Is het wel mogelijk dat én het slot én de sleutel tot een nieuwe unieke passende combinatie muteren?

Evolutie herkenning eiwit en DNA Een schematische weergave van de evolutie in de herkenning tussen een eiwit en een stuk DNA in het gebruikte modelsysteem. Links is de ontwikkeling van het interactienetwerk geschetst. Hoe dikker de lijn, hoe sterker de binding tussen een repressor (het eiwit dat bijvoorbeeld een afbraakproces blokkeert) en de bijbehorende operator (het actieve deel van een stuk DNA). Bij de gestippelde lijnen is de repressie verwaarloosbaar. De gele kruisen geven mutaties in repressor en operator aan, aan het begin dan wel aan het eind van interactielijnen. In de grafieken in het midden is weergegeven wat dit voor gevolgen heeft voor de ‘fitness’ van het systeem – hoe levensvatbaar het is. De zwarte curve geeft het verloop van de fitness weer; de corresponderende onderdrukking van elke repressor op zijn operator is in rood en blauw weergegeven. De rechterbeelden geven de sequentie van het DNA-segment na elke ronde. Gemuteerde posities zijn in wit aangegeven. Beeld: FOM Klik op het plaatje voor een grotere versie.

Het opmerkelijke onderzoeksresultaat is dat dit veel minder lastig is dan je zou verwachten. Al na één mutatie lijkt het gesimuleerde systeem te ‘weten’ wat de juiste mutatierichting is. Het gevolg is dat het systeem met hoge kans en snelheid een goede eindvorm vindt. Om een gevoel te krijgen voor zo’n proces is evolutie voor te stellen als de loop van een dronkaard in een heuvelachtig landschap. De dronkaard wil naar de hoogste top, die doorgaans niet te zien is. Een wat lagere bult of een greppel voor de top kan hem misleiden. Het ‘weten’ van het evolutionaire systeem betekent hier dat het landschap er kennelijk toch zo uitziet dat het de dronkaard snel in de richting van het hoogste punt. leidt.

Visualisatie evolutie wisselwerking eiwit en DNA Een artistieke impressie van de uitkomsten van de simulaties. De ‘bladeren’ zijn gebaseerd op gemeten data en laten zien hoe de ‘fitness’ kan veranderen door het vervangen van een enkel basepaar in de sequentie van het DNA-segment. Het eerste blad stelt de startsituatie voor, terwijl het laatste blad de situatie weergeeft waar een nieuwe eiwit-DNA-interactie ontstaan is. Het pad zoals dat uit de simulaties volgt, verklaart waarom onafhankelijke eiwit-DNA-interacties zich snel kunnen ontwikkelen. Illustratie Frank Poelwijk en Daan Kiviet (FOM-AMOLF) Klik op het plaatje voor een grotere versie

Tegenspraak

Het AMOLF onderzoek maakt duidelijk dat een complex systeem met verschillende interacterende moleculen zich door een snelle positieve selectie toch vrij gemakkelijk gericht kan ontwikkelen. Dit resultaat is in tegenspraak met het concept van zogenaamde ‘neutrale’ evolutie, dat de laatste vijftig jaar veel aanhang heeft gekregen. De hypothese is hier dat een systeem zich ontwikkelt door mutaties die in eerste instantie geen voordeel geven. Na verscheidene van dit soort neutrale mutaties merkt het systeem pas een verbetering. Een lastig aspect van dit concept is dat elk van de stappen in dit model slechts een kleine kans heeft om plaats te vinden, waardoor de totale kans om bij het eindresultaat uit te komen uiteindelijk onwaarschijnlijk klein is.

Het Amsterdamse onderzoek geeft aan dat er wel degelij een concept mogelijk is met meer realistische kansen op een levensvatbare eindvorm. De onderzoekers verwachten dat dit soort evolutionaire processen experimenteel te volgen moet zijn. Inmiddels lopen er verschillende experimenten bij AMOLF in deze richting.

Dit artikel is een publicatie van Stichting Fundamenteel Onderzoek der Materie (FOM).
© Stichting Fundamenteel Onderzoek der Materie (FOM), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 25 mei 2006
NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.