Je leest:

Zeven verdachten erbij

Zeven verdachten erbij

Auteur: | 22 maart 2008

Waarom krijgt de één trombose en de ander niet? Dat heeft te maken met omgevingsfactoren. Vliegreizen of de anticonceptiepil slikken bijvoorbeeld. Maar genetische aanleg speelt ook mee. Onderzoek onder bezoekers van Nederlandse trombosediensten bracht nieuwe genetische risicofactoren aan het licht. Of nieuw? Het zijn deels the usual suspects.

“Van veneuze trombose spreken we als er een bloedstolsel in de aderen ontstaat dat de bloeddoorstroming beperkt. Dat gebeurt vrijwel altijd in de benen”, vertelt prof. dr. Frits Rosendaal (Klinische Epidemiologie). “In ongeveer een derde van die gevallen laat het stolsel los en komt het via de bloedsomloop in de bloedvaten van de longen terecht, waar het blijft steken. Er ontstaat dan een levensbedreigende longembolie.” Naast veneuze trombose is er arteriële of slagaderlijke trombose, waarbij er een bloedstolsel in een slagader ontstaat dat kan leiden tot een hart- of herseninfarct. De wetenschappers die dit onderzoek deden, van het LUMC en het Amerikaanse bedrijf Celera, keken alleen naar veneuze trombose.

Trombose
Wikimedia Commons

In Nederland krijgen jaarlijks naar schatting dertigduizend mensen deze vorm. De acute sterfte is 6 procent en na een jaar is 20 procent overleden. Die latere sterfte komt onder meer doordat trombose veel voorkomt bij kankerpatiënten of doordat iemand nog een keer trombose krijgt. “We hebben het dus over een redelijk veelvoorkomende ziekte die tamelijk ernstig is”, aldus Rosendaal.

Trombosediensten

Tot nu toe waren van enkele genen variaties bekend die verhoogde kansen op veneuze trombose geven. Rosendaal: “In een derde tot de helft van de families waarin veel trombose voorkomt, zien we niet de bekende genvarianten. Dat wijst erop dat er meer genvariaties bestaan die het tromboserisico vergroten.” Een genvariant is een puntmutatie, ook wel SNP genoemd: een verandering van één letter in de genetische informatie die codeert voor een eiwit.

In twee langlopende onderzoeken, LETS en MEGA, werd gezocht naar factoren die de kans op trombose vergroten. Meerdere risicofactoren van trombose zijn al ontdekt, zoals het slikken van anticonceptiemiddelen, ernstig overgewicht of lange vliegreizen, dat laatste met name voor mensen die door hun lengte ongemakkelijk zitten.

In de MEGA-studie keken de onderzoekers van het LUMC en Celera naar genetische factoren die de kans op trombose vergroten. Celera, bekend van het humaan genoomproject, had, nadat de genen van de mens in kaart waren gebracht, ruimte voor ander genetisch onderzoek. Nederland is traditioneel goed op het gebied van tromboseonderzoek. “Dat komt onder meer door onze trombosediensten. Daar gaan alle patiënten naar toe en die zijn dus makkelijk te benaderen om mee te doen aan onderzoek.”

Nieuwe genvarianten

Bijna alle patiënten die bij trombosediensten in Zuidwest Nederland aanklopten, deden mee aan het onderzoek. Hun eventuele partners werden gevraagd als controlepersoon te dienen. In het artikel in The Journal of the American Medical Association (JAMA) beschrijven de auteurs hun vondsten: zeven nieuwe genvarianten die samenhangen met trombose, waarvan drie sterk samenhangen. Eerste auteur Irene Bezemer (Klinische Epidemiologie) verzamelde en analyseerde het leeuwendeel van de gegevens.

Uit buisjes bloed van de trombosepatiënten en controlepersonen werd DNA gehaald dat op bijna twintigduizend punten werd bekeken. Prof. dr. Pieter Reitsma (Einthovenlab, Trombose en Hemostase): “Bij de selectie van die varianten keken we niet naar de functie van de genen waarin ze voorkwamen. We hebben alle varianten genomen die op dat moment bekend waren en waarvan we vermoedden dat ze invloed hebben op de functie van het gen. In de twintig- à dertigduizend genen die de mens heeft zijn miljoenen variaties mogelijk, maar veel ervan hebben geen biologisch effect op de functie van een gen.”

Genetische ontdekkingsreizen

Van alle genvarianten werd gekeken of ze meer voorkwamen bij de trombosepatiënten dan bij de controlepersonen. Om toevallige, betekenisloze verbanden te vermijden werd de MEGA-studie, met in totaal ruim vijfduizend patiënten, in twee delen gesplitst. Genvarianten die in de MEGA1-studie verband leken te hebben met trombose, werden nogmaals onder de loep genomen bij een andere groep trombosepatiënten en controlepersonen in de MEGA2-studie. Uiteindelijk rolden er zeven genvarianten uit die de kans op trombose verhogen.

Toch is de vondst van de meeste niet onverwacht. “Van de meeste genen hadden we van tevoren al kunnen aanwijzen. Er was al bekend dat ze betrokken zijn bij de bloedstolling of dat ze naast betrokken genen liggen. De variant CYP4V2 kenden we bijvoorbeeld niet, maar die ligt naast het gen voor stollingsfactor XI. GP6 is een bloedplaatjesfactor. De variant SERPING1 heeft niet voor niets nog een andere naam: anti-trombine, een belangrijk antistollingseiwit”, vertelt Rosendaal.

“Het is het eerste anti-stollingseiwit dat ooit ontdekt is, in 1964”, vult Reitsma aan. “Dus je komt toch weer terecht bij genen die al vijftig jaar bekend zijn. Dat is eigenlijk ook wat we verwacht hadden, maar het gaat een beetje in tegen de hype van genetici die deze studies propageren als grote genetische ontdekkingsreizen.” Wat de studie volgens Reitsma extra interessant maakt is dat ze niet alleen op genetisch niveau, maar ook naar eiwitten in het bloed hebben gekeken. Dat ondersteunde de genetische vondsten. “Mensen met de genvariant van CYP4V2 hadden bijvoorbeeld meer stollingseiwitten in hun bloed.”

Factor V

De nu gevonden genvarianten zijn een stuk minder zeldzaam dan eerder ontdekte variaties, zoals factor V Leiden. Deze variant van stollingsfactor V is gevonden bij 3 tot 8 procent van de mensen. De nu ontdekte genvariaties komen veel vaker voor. Voor CYP4V2 geldt zelfs dat de meerderheid van de mensen de variant heeft die de kans op trombose vergroot. Slechts 13 procent van de controlepersonen heeft van beide ouders de variant gekregen die de minste kans geeft op trombose. Bij de trombosepatiënten is dit 10 procent. Rosendaal: “Eigenlijk heeft een minderheid van de mensen dus een genmutatie die juist beschérming biedt tegen trombose.”

Een ander verschil met eerder gevonden ‘trombosegenen’ is dat de nu gevonden genvarianten de kans op trombose niet zo heel sterk vergroten. De meeste komen niet boven de anderhalve keer uit. Terwijl iemand met bijvoorbeeld twee factor V Leiden genen een vijftien keer hogere kans heeft op veneuze trombose. “Als het erg is komt het niet vaak voor”, vat Reitsma samen. Dit genetisch onderzoek zal dan ook niet direct klinische consequenties hebben.

Meer of minder antistolling

“Een logische volgende stap is om patiënten die een verhoogd risico op trombose lopen, bijvoorbeeld door kanker of een operatie, verder onder te verdelen op grond van hun genen. Dan kun je de ene groep wat meer met anti-stollingsmiddelen behandelen, of juist de andere wat minder. Maar dat gaat niet van vandaag op morgen gebeuren. Je moet daarvoor eerst nog bedenken bij welke combinatie je wat gaat doen”, aldus Rosendaal. De analyses van de data gaan intussen door. Momenteel kijken de onderzoekers wat de invloed is van verschillende combinaties van genvarianten op het tromboserisico.

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 22 maart 2008

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.