“Mijn man heeft nog steeds de gewoonte om de pannetjes leeg te eten – tja, dat krijg je als hongerwinterkind”, verzucht een vrouw in haar weblog. Wie in zijn jeugd schaarste heeft gekend, kan later moeite hebben met het weggooien van voedsel. Het ingesleten pad in de hersenen zegt je dat het zonde is om eten te verspillen. Voedselschaarste bij ongeborenen kan op een heel andere manier het leven beïnvloeden. Het dna kan erdoor veranderen, zo blijkt uit een artikel van dr. Bas Heijmans (Moleculaire Epidemiologie) in de pas verschenen online editie van Proceedings of the National Academy of Sciences.
“Mijn man heeft nog steeds de gewoonte om de pannetjes leeg te eten – tja, dat krijg je als hongerwinterkind”, verzucht een vrouw in haar weblog.
Hart- en vaatziekten
Samen met lumc-collega’s en Amerikaanse onderzoekers keek Heijmans naar veranderingen in het erfelijk materiaal van mensen die de winter van 1944-1945 in de baarmoeder doorbrachten. Al langer is bekend dat sommige aandoeningen hen vaker treffen. “Hongerwinterkinderen zijn op latere leeftijd gemiddeld iets dikker en hebben meer kans op hart- en vaatziekten”, somt de onderzoeker op. Hoe ondervoeding voor de geboorte zes decennia later zulke gevolgen kan hebben, was onduidelijk. Heijmans vermoedde dat de verklaring te vinden zou kunnen zijn in het moleculaire geheugen van het dna.
Dit geheugen staat bekend als epigenetische informatie of epigenetica: moleculaire kenmerken in het dna die los staan van de dna-code (de opeenvolging van de vier basen a, c, g en t). Heijmans en collega’s onderzochten de methylering van het dna, een van de bekendste vormen van epigenetica. Gemethyleerd dna is dicht in elkaar gevouwen. Door deze gesloten structuur zijn de genen die op een stuk gemethyleerd dna liggen onbereikbaar voor de moleculaire apparatuur die genen vertaalt in eiwitten, de werkpaarden van de cel. Gemethyleerde genen zijn hierdoor dus inactief.
Flink lager geboortegewicht
Aan het onderzoek deden zestig mensen mee die tijdens de Hongerwinter waren verwekt. Eén plek op hun dna werd epigenetisch vergeleken met die van een broer of zus die net eerder of later geboren was. De opzienbarende uitkomst was dat ‘hongerwinterkinderen’ op deze plek minder methylgroepen dragen dan hun broers en zussen.
De onderzoekers pikten dit stuk dna er niet willekeurig uit, maar kozen het omdat hier het gen igf2 ligt. “Dat speelt een belangrijke rol bij de groei in de baarmoeder”, legt Heijmans uit. “Ook is bekend welke plek op het gen belangrijk is voor het vertalen ervan in eiwitten.” Het epigenetisch patroon op die plek werd bekeken.
Dit onderzoek toont als eerste aan dat de omstandigheden in de baarmoeder de epigenetica van het kind zestig jaar lang beïnvloeden.
De resultaten van zestig deelnemende hongerwinterkinderen die net voor de Hongerwinter waren verwekt en daardoor pas in de latere fasen van de zwangerschap met schaarste te kampen hadden, waren opvallend anders. De methylering van hun igf2-gen was niet anders dan bij hun broers en zussen. Heijmans: " En dat terwijl die groep wel een 300 gram lager geboortegewicht had dan hun broers en zussen. Ze hebben dus wel geleden onder de Hongerwinter, maar het heeft geen epigenetische gevolgen gehad voor hun igf2. Veel onderzoek richt zich juist op relaties tussen geboortegewicht en ziekterisico op latere leeftijd. Die onderzoeken kunnen dus wel eens misgrijpen bij het zoeken naar epigenetische verschillen."
Sensor
Prof. dr. Eline Slagboom (Moleculaire Epidemiologie) is enthousiast over de ontdekte epigenetische verandering bij hongerwinterkinderen. “Wij tonen als eerste aan dat de omstandigheden in de baarmoeder de epigenetica van het kind zestig jaar lang beïnvloeden”, aldus Slagboom. Zij benadrukt dat er nog geen spijkerharde conclusies mogelijk zijn. "Een studie als deze gaat altijd in meerdere stappen. We hebben nu aangetoond dat het meemaken van de Hongerwinter in het begin van de zwangerschap blijvende epigenetische gevolgen heeft. Dan weet je nog niet zeker of dat komt door voedselgebrek of bijvoorbeeld stress of kou. We weten wél dat igf2 blijkbaar een soort sensor is voor ongunstige condities in de baarmoeder, vlak na de conceptie.
En daarmee kunnen we gaan vaststellen welke baarmoedercondities van invloed zijn, en welke gevolgen later in het leven te wijten zijn aan ondervoeding en epigenetische veranderingen. Uit onderzoek van het amc en de Columbia University te New York is bekend dat vooral kinderen die vroeg in de zwangerschap de hongerwinter meemaakten later gezondheidsklachten krijgen. En laat dat nou net die groep zijn die géén laag geboortewicht had, maar wél de epigenetische veranderingen." Een volgende stap is kijken naar andere genen dan igf2. “We onderzoeken inmiddels een hele set genen op hun gevoeligheid voor ondervoeding vroeg in het leven en kijken welke gezondheidsgevolgen dat heeft op latere leeftijd.”
Epigenetische verandering kan een gerichte aanpassing aan voedselgebrek zijn. Van de vlindersoort Bicyclus anynana bestaan twee typen. Tijdens het droge seizoen komt de vlinder voor in een onopvallende bruine variant die weinig voedsel nodig en lang genoeg leeft om de droge tijd te overbruggen. In het regenseizoen plant hij zich voort. Zijn nakomelingen zijn opvallende, fel gekleurde exemplaren die alle energie stoppen in de voortplanting en vrij snel sterven.
Vlindersoort
Ook uit rattenonderzoek komen aanwijzingen dat gebrek aan voedsel of aan eiwitten effect kan hebben op de epigenetica. Zwangere ratten die voedsel krijgen met heel weinig eiwitten maar wel voldoende calorieën, waardoor ze geen stress ervaren, krijgen nakomelingen met hetzelfde type epigenetische veranderingen in hun igf2-gen als de hongerwinterkinderen.
De waargenomen epigenetische verandering kan een ‘litteken’ zijn op het dna maar misschien ook een gerichte aanpassing aan voedselgebrek. In de biologie zijn meer aanwijzingen dat omstandigheden voor de geboorte een individu voorbereiden op een leven in schaarste. Als voorbeeld noemt Heijmans de vlindersoort Bicyclus anynana waarvan twee typen bestaan. Tijdens het droge seizoen komt de vlinder voor in een onopvallende bruine variant die weinig voedsel nodig en lang genoeg leeft om de droge tijd te overbruggen. In het regenseizoen plant hij zich voort. Zijn nakomelingen zijn opvallende, fel gekleurde exemplaren die alle energie stoppen in de voortplanting en vrij snel sterven. “Met dezelfde dna-code ontstaan er dus totaal verschillende vlinders, helemaal aangepast aan de omstandigheden. Dat kan dankzij epigenetische processen die misschien vergelijkbaar zijn met de processen die we bij mensen onderzoeken.”
Zuiniger afgesteld
Heijmans: “Epigenetica zou wel eens een mechanisme kunnen zijn waarmee een individu zich snel aanpast aan veranderende omstandigheden. Selectie zoals Darwin die beschreef, gaat langzaam. Genetische mutaties en veranderingen in de dna-volgorde ontstaan toevallig en het duurt generaties voordat een gunstige mutatie zich verspreidt in de populatie. Dan is zo’n tijdelijke schaarste misschien al lang weer voorbij. Er wordt wel gedacht dat de stofwisseling bij hongerwinterkinderen zuiniger is afgesteld, gestuurd door epigenetische veranderingen.”
Het voedseltekort waar de hongerwinterkinderen zich op hadden ingesteld, was echter na de strenge winter voorbij. Dat kan verklaren waarom hongerwinterkinderen gemiddeld eerder ten prooi vallen aan metabole problemen, zoals overgewicht en suikerziekte, zo denken de onderzoekers. Zelfs hun kinderen zouden hier nog iets van kunnen merken. “Vroeger werd gedacht dat epigenetische aanpassingen helemaal gereset werden bij de vorming van ei- en zaadcellen”, aldus Heijmans. “Maar sommige epigenetische patronen lijken hier gedeeltelijk aan te ontsnappen en daarmee verdund doorgegeven te kunnen worden aan een volgende generatie. Eerlijk is eerlijk: dit is vooralsnog speculatie en bij mensen is zoiets nog niet eerder gevonden.”
Hongerwinterkinderen hebben zich ingesteld op een voedseltekort, maar de strenge winter ging voorbij. De onderzoekers denken dat hongerwinterkinderen daarom eerder ten prooi vallen aan metabole problemen, zoals overgewicht en suikerziekte.
Dikke buik
De onderzoekers denken dat hun studie de aftrap is voor verdere studie in dit veld. “Nu we weten dat het mogelijk is om epigenetische veranderingen te meten, kunnen we ook naar de invloed van andere vroege blootstelling kijken, zoals roken, stress en het slikken van foliumzuur”, vertelt Slagboom. “We kijken nu in samenwerking met professor Jukema (Hartziekten – red.) en ondersteund door de Nederlandse Hartstichting of andere genen waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij hart- en vaatziekten epigenetisch veranderd zijn.”
Hongerwinterkinderen zijn zelf erg geïnteresseerd in dit onderzoek. Ze horen erover in de media en maken zich soms zorgen. Slagboom: “Ik ben nu nog gezond, zeggen ze, maar hoe zit dat over tien jaar? Of ze vragen zich af hoe het met hun kinderen zit. We kunnen ze dan geruststellen met het gegeven dat we alleen kleine verschillen hebben gemeten. En of zij de epigenetische verandering doorgeven aan hun kinderen is nog zeer de vraag. Epigenetische verschillen erven niet één op één over en als ze dat doen doven ze snel uit van generatie op generatie.” Heijmans vult aan: “Een verandering in het dna klinkt voor sommige mensen misschien ernstiger dan een dikke buik, maar die dikke buik is echt de ergste van de twee.”
Hongerwinterkinderen
Gedurende de laatste winter (1944-1945) van de Tweede Wereldoorlog leden veel Nederlanders honger, omdat de Duitsers transporten blokkeerden. Bonnenkaarten moesten ervoor zorgen dat het beschikbare voedsel eerlijk werd verdeeld. Heijmans: “Op het dieptepunt van de hongerwinter kreeg iedereen ongeveer vijfhonderd kilocalorieën, zo’n honderd gram voedsel per dag, ook zwangere vrouwen.” Naar schatting stierven twintigduizend mensen door voedselgebrek.
Veel vrouwen kregen hun kind thuis tijdens de Hongerwinter en van hen is vaak weinig bekend. Van de moeders die in het ziekenhuis bevielen werden gegevens wel genoteerd met de bekende Nederlandse precisie, waardoor het moment van bevruchting, verloop van de zwangerschap en het geboortegewicht bekend zijn. De onderzoekers bezochten deze hongerwinterkinderen, die nu begin zestig zijn, en namen bloed af.