Mijn belangrijkste drijfveer is iets te vinden waarmee je gericht kunt ingrijpen op de celdeling waardoor de tumor-groei stopt.’
Twee A-viertjes
Slechts twee A-viertjes heeft Judith Bovee nodig om te laten zien wat ze met de zes ton van haar Vidi-subsidie van plan is. Ze gebruikte ze ook in het gesprek met de NWO-commissie voor wie ze haar subsidieaanvraag toelichtte. Twee afbeeldingen van röntgenfoto’s trekken onmiddellijk de aandacht: een bovenarm en een hand. Beide lichaamsdelen zijn aangetast door kraakbeentumoren, vertelt Bovee. Op de bovenarm zien we een meervoudige perifere kraakbeentumor (multiple osteochondroom), de hand is aangetast door een meervoudige centrale kraakbeentumor (de ziekte van Ollier). Dat er twee soorten kraakbeentumoren zijn ontdekte Bovee tijdens haar promotieonderzoek. Deze ontdekking geldt als een doorbraak in het internationale onderzoek naar kraakbeentumoren en biedt veel nieuwe perspectieven voor onderzoek.
Kraakbeen voor dummies
Bot is het harde steunweefsel in het lichaam van een mens; een volwassen skelet bestaat volledig uit bot. Het enige zichtbare en voelbare kraakbeen in een volwassen lichaam is het puntje van de neus en de oorschelp. Ook de gewrichten zijn bekleed met een laagje kraakbeen. Baby’s hebben een skelet dat nog voor een groot deel uit kraakbeen bestaat. Dat kraakbeen is een soort model waarin het toekomstige bot kan gaan groeien. Aan de beide uiteinden van baby- en kinderbotten zitten groeischijven, die ervoor zorgen dat het bot in de lengte kan groeien, waarbij het kraakbeen wordt omgezet in bot. Tijdens de puberteit gaan de laatste groeischijven dicht. Dat is het laatste restje kraakbeen, daarna stopt de lengtegroei.
Het zijn de moleculen in het kraakbeen die ervoor zorgen dat kraakbeen groeit, zowel in de normale situatie waarin het kraakbeen bij een kind zich ontwikkelt tot bot, als in de abnormale situatie waarin een kraakbeentumor ontstaat.
Centrale en perifere kraakbeentumoren
De meeste kraakbeentumoren zijn goedaardig, komen veel voor en worden vaak bij toeval ontdekt, bijvoorbeeld op een röntgenfoto die om een andere reden gemaakt wordt. Meestal hebben patiënten maar één tumor. Dat kan een perifere kraakbeentumor zijn of een centrale. Perifere kraakbeentumoren zitten altijd aan de oppervlakte van het bot, centrale kraakbeentumoren zitten binnen in het bot, in de mergholte. Beide typen komen echter ook in een veel zeldzamer variant voor, waarbij niet één maar meerdere tumoren tegelijk aanwezig zijn. De perifere meervoudige variant daarvan heet multiple osteochondroom, de centrale meervoudige variant wordt de ziekte van Ollier genoemd. Ongeveer een op de 50.000 mensen ontwikkelt een multiple osteochondroom, terwijl dat bij de ziekte van Ollier slechts één op de drie miljoen is. Dat is dus echt een hele zeldzame aandoening.
Links: Multiple osteochondroom in bovenarm. Rechts: Ziekte van Ollier in hand.
Kans op kwaadaardigheid ongelijk
Zowel de perifere als de centrale variant zijn dus in beginsel goedaardig, maar ze kunnen zich allebei ontwikkelen tot een kwaadaardige kraakbeentumor, een chondrosarcoom. De perifere meervoudige kraakbeent-umor en de ziekte van Ollier zijn, zo ontdekte Bovee, twee verschillende routes naar dezelfde ziekte: de kwaad-aardige kraakbeentumor. Wel is het zo dat de kans dat zich een kwaadaardige kraakbeentumor ontwikkelt niet voor beide varianten even groot is. Bij de perifere variant is de kans op kwaadaardigheid 1 tot 5 procent, bij de centrale variant ligt die vijf tot zes maal zo hoog. Bovee wil weten welke moleculen betrokken zijn bij de ziekte van Ollier en het multiple osteochondroom, omdat ze hoopt daardoor meer zicht te krijgen op het ontstaan van de veel vaker voorkomende enkelvoudige vormen.
Het EXT-gen
Het zijn de moleculen in het kraakbeen die ervoor zorgen dat het groeit, zowel in de normale situatie waarin het kraakbeen bij een kind zich ontwikkelt tot bot, als in de abnormale situatie waarin een kraakbeentumor ontstaat. Maar wat doen die moleculen precies? Endocrinologen hebben al veel opgehelderd over het normale groeiproces bij kinderen. Bovee ontdekte verder dat bij het ontstaan van perifere kraakbeentumoren het EXT-gen een rol speelt. Patiënten die een mutatie hebben in dat EXT-gen, krijgen botwoekeringen. En het is erfelijk, want hun ouders hadden ze ook. Maar er is nog nauwelijks iets bekend over wat dat EXT-gen doet in de normale kraakbeenregulatie. Bovee: ‘Het EXT-gen is dus een belangrijke clue in het onderzoek, daar willen we mee verder gaan, uitzoeken hoe het precies werkt. Dat is de eerste van de onderzoeksvragen die ik de komende vijf jaar wil gaan onderzoeken.’
De ziekte van Ollier
Een tweede doel dat Bovee zich gesteld heeft is het vinden van het gen voor de ziekte van Ollier. Bovee: ‘We weten dat de ziekte van Ollier niet erfelijk is, omdat de ouders van aangedane patiënten het niet hebben. Welk gendefect veroorzaakt deze afwijking? De tumoren zitten vaak in de handen en in de tenen. Velen kunnen hun handen nog maar heel slecht gebruiken. De woekering begint binnenin het bot, maar veroorzaakt zoveel vervormingen dat het ook aan de buitenkant goed zichtbaar is.’
Coupes en blokjes
Omdat de ziekte van Ollier zo zeldzaam is, was het altijd heel lastig om voldoende weefselmateriaal voor onderzoek te verzamelen. Vandaar dat in de vakliteratuur altijd maar zo’n vijf á zes gevallen per onderzoek beschreven werden. Bovee heeft echter toegang tot het archief van de Nederlandse Commissie van Beentumoren, dat zich bevindt in het LUMC. Dat is een van de grootste archieven ter wereld op dit gebied. Van iedere patiënt met een bottumor heeft het archief de klinische gegevens, de volledige röntgendocumentatie, de coupes (plakjes van het weefselmateriaal dat verwijderd is bij operaties) en de ‘blokjes’: stukjes weefsel die bewaard worden in paraffine.
Zelfgemaakte tumoren
Bovendien gaat Bovee materiaal uitwisselen met EuroBoNet, een nieuw netwerk van 25 Europese instituten die ook onderzoek doen naar bottumoren. Via uitwisseling binnen dit netwerk krijgt Bovee materiaal van patiënten met kraakbeentumoren – andere netwerkpartners krijgen weer andersoortig onderzoeksmateriaal. Zo kan ze dus over veel meer onderzoeksmateriaal beschikken dan eerdere onderzoekers. Bovee en haar medewerkers gaan bovendien werken met zelfgemaakte tumoren. Die maken ze in de reageerbuis door ongedifferentieerde hamstercellen met behulp van groeistimulantia op te kweken tot iets wat heel veel lijkt op een kraakbeentumor (zie afbeelding).
Links: In het lab gemaakte kraakbeentumor. Rechts: Kwaadaardige kraakbeentumor, verwijderd bij een patiënt.
Waarom wordt het kwaadaardig?
De derde vraag waarop Bovee in de komende jaren het antwoord wil vinden is de vraag waarom goedaardige kraakbeentumoren kwaadaardig worden en ontaarden in een chondrosarcoom: een kwaadaardige kraakbeentumor. Tot nu toe keken de onderzoekers óf alleen naar de normale groeiregulatie óf naar de ontwikkeling van tumoren. Bovee: ‘Ik ben juist geïnteresseerd in de overgang, in het grensgebied tussen die twee. Ik verwacht dan ook veel van de samenwerking met celbiologen zoals Peter ten Dijke, die veel afweet van hoe moleculen zich gedragen bij normale botregulatie, en met endocrinologen zoals Marcel Karperien, die nauw betrokken is bij het zelf maken van tumoren.’
Kleine stapjes
Bovee gaat haar onderzoek uitvoeren samen met een aio, een post-doc onderzoeker en een analist. Zelf gaat ze de helft van haar werktijd aan het onderzoek besteden. De andere helft werkt ze als arts-patholoog en stelt ze diagnoses bij kankerpatiënten. De omgang met patiënten blijkt een belangrijke drijfveer. Bovee: ‘Mijn belangrijkste drive is om iets te vinden waarmee je gericht kunt ingrijpen op de celdeling waardoor de tumorgroei stopt. Dan hebben we deze patiënten eindelijk iets te bieden. Kraakbeentumoren reageren namelijk niet op chemotherapie en niet op bestraling. Zolang opereren mogelijk is, kun je het aangetaste weefsel operatief verwijderen, maar als de botwoekeringen bijvoorbeeld in het bekken of in de wervelkolom zitten, kunnen patiënten niet meer geopereerd worden. Uiteindelijk kunnen mensen aan uitgezaaide kraakbeentumoren overlijden. Het zal nog wel een tijdje duren voor er echt een medicijn is, maar we krijgen wel steeds meer zicht op de werking van de moleculen die aan deze ziektes ten grondslag ligt. Het gaat met kleine stapjes, maar al met al zijn we toch al een aardig eind op weg.’