Je leest:

Zeldzame aandoening geleidelijk in kaart

Zeldzame aandoening geleidelijk in kaart

Dr. Andel van der Mey noemt het een mijlpaal. Op 4 februari publiceerden hij en andere Leidse onderzoekers samen met Amerikaanse groepen in Science de code van het gen dat verantwoordelijk is voor goedaardige glomustumoren. Het is een tussenstation van een interessant, multidisciplinair onderzoekstraject waarbij het LUMC aan het roer zit. Weliswaar kan de patiënt met de gemelde prestatie nog niet genezen worden, maar aan de einder gloort het licht.

Oh hier, dat moet je zien," zegt Andel van der Mey, terwijl ik afscheid wil nemen. De KNO-arts grist van de boekenplank een open-geprepareerde schedel waarvan een veertje de onderkaak omhoog houdt. ‘’Een echte?," vraag ik nog even. Maar de vraag kan hem niet stuiten. Na een korte zakelijke bevestiging spoelt zijn enthousiaste demonstratie over me heen. Hij wijst naar het gedeelte achter het linkeroor. ’’Dit stuk van de schedel is weggezaagd waardoor je niet alleen het slakkenhuis van het gehoor ziet, maar ook een ader en een bundel zenuwen, die samen door de schedelbasis heen naar de hersenstam gaan."

Hij tikt met zijn pen op een paar erwtachtige structuren tussen slakkenhuis, zenuwen en bloedvat. “Dat zijn paragangliomen, of glomustumoren, zoals we ook zeggen,” wijst hij. ‘’Je snapt dat het bijna ondoenlijk is om die op zo’n delicate plaats zonder schade weg te halen. De kans dat je een zenuw of bloedvat raakt is erg groot. Heel wat mensen die eraan geopereerd worden, houden er iets aan over. Een scheef gezicht, heesheid of doofheid bijvoorbeeld. Opereren is soms erger dan de kwaal."

Dikke bobbel in de nek

We hebben het over paragangliomen. Goedaardige tumoren van glomuslichaampjes die extreem langzaam groeien. Geen kanker dus. Glomuslichaampjes zijn weefselstructuurtjes zo groot als een rijstkorrel, die meestal voorkomen op plaatsen waar een bloedvat en een zenuw elkaar kruisen. Je vindt ze veel in de hals en rond het oor, maar ook elders in het lichaam. Ze spelen waarschijnlijk een rol bij het regelen van de zuurgraad en de koolzuur- en zuurstofspanning in het bloed. Mensen merken lang niets van zo’n gezwel, want de verschijnselen openbaren zich dikwijls pas tussen de veertig en vijftig jaar, en soms nog later. De meeste patiënten sterven meestal aan iets anders dan aan glomustumoren.

Waarom gaan patiënten dan naar de dokter? Van der Mey: ’’Dat kan allerlei redenen hebben. De tumoren zijn uitgegroeid tot een massieve elastische bal die het omliggende weefsel opzij drukt en zenuwen beknelt. Meestal in hoofd of hals. Daardoor ontstaan uitvalsverschijnselen. Vaak een dikke bobbel in de nek, oorklachten, doofheid en suizen, of heesheid, scheve tong en moeite met slikken. Vroeger werd er dan geopereerd, maar dat leidde vaak tot nog grotere schade. Vandaar dat wij ons afvroegen: moeten wij eigenlijk wel snijden? We doen meer kwaad dan goed."

Voor zijn promotie in 1992 wierp Van der Mey zich op de vraag wat er zou gebeuren als artsen niets zouden doen en de ziekte haar gang zouden laten gaan. Omdat bij de helft van de patiënten verwanten ook glomustumoren hadden, vaak zelfs meerdere, bezocht Van der Mey deze families om precies na te gaan wie precies de klacht hadden. Toen hij alle opa’s en oma’s op een rijtje had, werd duidelijk dat mensen met paragangliomen best oud kunnen worden. Van der Mey: ‘’Ze hadden wel klachten, maar gingen daar niet aan dood. Ik hoorde dingen als ’Opa bloedde wel eens uit zijn oor’, of ‘Ik heb hem nooit anders gekend dan met een dikke nek die in ballen over zijn boordje rolden’. Dan kwam er een foto van opa uit de kast, maar het verhaal eindigde er meestal mee dat hij aan iets anders was gestorven. Kortom: met glomustumoren valt redelijk goed te leven."

Genomic imprinting

Een ander resultaat was nog interessanter en opende de poort voor lang, maar vruchtbaar onderzoek. Van der Mey ging naar drie verwante families met de ziekte en ontdekte in de stambomen een uniek erfelijk patroon. ’’Ik zag telkens dat kinderen van vaders met de ziekte de klachten ontwikkelden, maar kinderen van moeders met de aandoening niet. Het geslacht van de zieke ouder speelde dus een rol, terwijl de ziekte niet geslachtsgebonden was, want zowel mannen als vrouwen kregen het. Wat we zagen hield zich niet aan de klassieke wetten van Mendel. Het was een autosomaal dominante ziekte met een geslachtscomponent."

Toeval maakte zijn waarneming extra interessant. Een jaar eerder hadden Amerikaanse onderzoekers een hypothese gelanceerd van een mechanisme dat ze ‘genomic imprinting’ doopten. Prof. dr. Cees Cornelisse legde de link tussen die theorie en Van der Mey’s observatie. En inderdaad, wonderwel bleek de KNO-arts het mechanisme voor het eerst te hebben waargenomen in de praktijk. Dat leidde in 1989 tot een publicatie in The Lancet.

Wat is dat: genomic imprinting? ’’Het komt erop neer dat vaders met de ziekte het aangedane gen op een andere manier in hun spermacellen verwerken dan zieke moeders dat in hun eicellen doen. Bij de eicelproductie wordt het afwijkende gen namelijk zodanig afgedekt dat het niet meer werkt. Daarom hebben de kinderen van zieke moeders nergens last van. Vaders met de ziekte bouwen het gen in een werkzame vorm in hun spermacellen waardoor hun kinderen, ongeacht de vraag of het jongens of meisjes zijn, glomustumoren kunnen ontwikkelen."

Founding father

Het erfelijke karakter van paragangliomen maakt dat de aandoening te ‘volgen’ is door familiestambomen. Daarbij maken de vrouwen het wat gecompliceerd. Hun kinderen krijgen de ziekte niet, maar geven die hoogstens door aan de volgende generatie. De zonen van die vrouwen krijgen kinderen waarbij de ziekte voorkomt met een frequentie van 25%, maar de telgen van de dochters hebben nergens last van en zijn hoogstens drager. Maar zodra daar een zoon uit wordt geboren, zullen diens kinderen weer glomustumoren kunnen ontwikkelen.

De moeilijkheid in de vrouwelijke lijn is dat het zieke gen uit het gezichtsveld kan verdwijnen. Wanneer uit een zieke oermoeder een paar keer meisjes uit meisjes geboren worden die steeds in andere families terechtkomen, dan verlies je het gen gemakkelijk uit het oog, want de aandacht voor de mannelijke lijn is veel groter. Alleen diepgaand stamboomonderzoek kan de link dan weer boven water halen. Dergelijk speurwerk is wel verricht en daaruit blijkt dat veel families waarin de ziekte voorkomt, bij nader inzien met elkaar verwant zijn.

Omdat Nederlanders vergeleken met andere volkeren niet ver van hun geboortegrond gaan wonen, concentreren families met paragangliomen zich hier in een paar gebieden: Roelofarendsveen, de Zaanstreek, Delft, Zoetermeer, Gouda, Den Bosch en Apeldoorn. ‘’Als we er nog dieper in zouden duiken zouden we misschien zelfs een ’founding father’ kunnen aanwijzen met wie alles begonnen is," zegt Van der Mey.

De precieze code geanalyseerd

Dat is natuurlijk allemaal razend interessant, maar wat heeft een patiënt daaraan? De KNO-arts: ‘’Doordat we wisten dat een afwijkend gen een rol speelt, konden we daarnaar op zoek gaan. Daarvoor vroegen we de leden van de families met de ziekte buisjes bloed te geven. Daaraan konden we samen met de Erasmus Universiteit vaststellen dat het gen op de lange arm van het elfde chromosoom ligt. Later konden we dat specificeren tot een specifieke plaats, die 11Q23 heet. En het meest recente succes is dat we in samenwerking met de KNO-groep van de universiteit in Pittsburgh in de VS erin geslaagd zijn de precieze code van het ziektegen te analyseren. Dat hebben we op 4 februari 2000 gepubliceerd in Science. Verder hebben we stoffen in handen waarmee we het afwijkende gen 100% zeker kunnen aantonen. Daardoor kunnen we precies zeggen wie het gen heeft en wie kinderen kan krijgen met de afwijking; belangrijk voor de genetische advisering.’’

“Maar daarmee zijn we er natuurlijk nog niet. Wetenschappelijk is het weliswaar een flinke stap, maar de patiënt kunnen we nog niet beter maken. Nu de bouwstenen van het gen bekend zijn is het ons doel te achterhalen hoe die het gen vormen. Daarna kunnen we onderzoeken hoe in vrouwelijke eicellen het zieke gen wordt afgeschermd. We denken nu dat een methyl-groep dat doet, maar dat weten we niet zeker. Misschien dat we nog eens kunnen zeggen wat ervoor zorgt dat het zieke gen zich ook daadwerkelijk uit. Maar dat is echt toekomstmuziek. Voor de patiënt is voorlopig het belangrijkst dat niet opereren een goede optie is bij glomustumoren die op een plaats zitten waar de chirurg gemakkelijk ander vitaal weefsel kan beschadigen. Anderzijds kan vroeg opereren wenselijk zijn als zo’n tumor nog niet sterk verweven is geraakt met omliggend kwetsbaar weefsel. Alles bij elkaar zit er dus goed schot in de zaak.”

Interessante openingen

Wie beseft dat de ziekte nu bij 35 families geconstateerd is, begrijpt dat het om een zeldzame aandoening gaat. Waarom dan toch al die inspanning? “Dat zit hem in twee dingen. Allereerst in de genomic imprinting”, zegt Van der Mey. ’’Dit tamelijk nieuwe verschijnsel komt ook bij andere ziekten voor en kennis daarover heeft dus direct een uitstraling naar die probleemgebieden. De tweede reden is dat het interessante openingen biedt voor het kankeronderzoek. Reden waarom onder andere het Koningin Wilhelminafonds en NWO aan dit project meebetalen. We hebben ontdekt dat het gen in gezonde toestand codeert voor een eiwit dat zijn werk doet in de energiecentrale van de cel, het mitochondrium. Wijkt het gen af, dan gaat het fout in die centrales en ontstaan er uiteindelijk glomustumoren. De genafwijking lijkt op het functieverlies van tumor onderdrukkende genen. Maar die zijn meestal betrokken bij de celdeling. Nu hebben we te maken met een gen dat de mitochondria beïnvloedt. En dat hebben we nog nooit gezien. Het is dus een heel bijzonder gen."

Dit artikel is een publicatie van Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
© Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 13 oktober 2000

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.