Het mysterie van de vancomycine-resistente enterokok (VRE)
Lange tijd leden de enterokokken een meewarig bestaan: het waren onschuldige darmbewoners en een van hen, Enterococcus faecalis, veroorzaakte zo nu en dan een ontsteking van de hartkleppen (endocarditis). Andere infecties traden alleen maar op bij patiënten met ernstig onderliggend lijden. Enterokokken hebben een natuurlijke resistentie tegen de meeste antibiotica, met uitzondering van amoxicilline en vancomycine.
Vanaf het begin van de jaren negentig van de vorige eeuw nam het aantal enterokokkeninfecties toe en werden stammen beschreven die resistent waren voor zowel amoxicilline als vancomycine. Hiermee leek voor het eerst het post-antibiotische tijdperk bereikt. Tot overmaat van ramp bleek de vancomycine-resistentie op een plasmide te liggen, waardoor snelle overdracht kon plaatsvinden, niet alleen naar andere enterokokken maar ook naar andere bacteriesoorten. Zo werd de mogelijkheid van een vancomycine-resistente MRSA ineens reëel, en dat zou wereldwijd grote problemen veroorzaken in de behandeling van ziekenhuisinfecties.
De VRE-epidemie manifesteerde zich als eerste in Amerikaanse ziekenhuizen tussen 1990 en 2000. In die periode waren er nog nauwelijks VRE-infecties of VRE-uitbraken in Europese ziekenhuizen. Echter, uit epidemiologisch onderzoek bleek dat 5 tot 10 procent van gezonde Europeanen drager was van VRE in hun darm en dat gold ook voor een groot deel van de Europese veestapel. Dat laatste werd toegeschreven aan het massale gebruik van het antibioticum avoparcine als groeibevorderaar bij landbouwhuisdieren. Dat middel, bijna identiek aan vancomycine, was nooit gebruikt in de VS, en daar werd dan ook geen VRE aangetroffen bij gezonde mensen of bij dieren.
Hoe kon het dan dat VRE op grote schaal problemen veroorzaakte in Amerikaanse ziekenhuizen, maar niet in Europa waar avoparcine zo gretig gebruikt was? Avoparcine werd in 1997 verboden en het VRE-dragerschap bij mens en dier in Europa verminderde, zoals verwacht. Echter, toen het dragerschap lager was dan ooit, ontstonden VRE-problemen in Europese ziekenhuizen, precies zoals ruim tien jaar eerder in Amerika.
Deze moleculair epidemiologische sudoku heeft de volgende oplossing: in de jaren tachtig in de VS en rond de eeuwwisseling in Europa is de amoxicilline-resistente Enterococcus faecium (ARE) in ziekenhuizen geïntroduceerd. Dit gebeurde ongemerkt omdat infecties veroorzaakt door deze bacterie niet de aandacht trokken. Er was immers nog vancomycine voor behandeling.
De ARE-bacteriën vormen een speciale familie binnen de soort E. faecium, en hebben gedurende de jaren allerlei genetisch materiaal verzameld waardoor ze zeer succesvol zijn geworden in het overleven in ziekenhuizen. Ze besmetten de patiënten en alle oppervlakken, overleven daar lang en bereiken zo weer nieuwe patiënten, die steeds vatbaarder voor infecties geworden zijn. Het ziekenhuis wordt ‘bekleed’ met een onzichtbaar tapijt van ARE-bacteriën, zowel op patiënten als op oppervlaktes. Op het moment dat een plasmide met een vancomycine-resistentie gen door een ARE-bacterie wordt opgenomen ontstaat een VRE, en die zal zich dan, net als ARE, snel kunnen verspreiden in het ziekenhuis. Uiteindelijk veroorzaken ook deze bacteriën infecties en wordt het VRE-probleem ontdekt. In Nederlandse ziekenhuizen heeft de ARE-bacterie zich tussen 2000 en 2010 genesteld, en sinds 2010 zien we steeds vaker uitbraken van VRE.
Waar komt het probleem nu vandaan? De ARE-bacterie is niet afkomstig van dieren maar heeft zichzelf sterk gemaakt, daarbij geholpen door de mens die een uitstekende omgeving heeft gecreëerd waarin deze bacterie zich kan onderscheiden van anderen: het ziekenhuis. Het gebruik van avoparcine bij landbouwhuisdieren heeft mogelijk wel gezorgd voor vermeerdering van plasmiden met vancomycine-resistentiegenen. Er is dus op zijn minst een gedeelde verantwoordelijkheid van de humane en veterinaire gezondheidszorg voor de huidige VRE epidemie.
De varkens MRSA, een koekje van eigen deeg
De eerste methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) werd in 1961 beschreven en in de jaren tachtig van de vorige eeuw werd MRSA een mondiaal probleem. De mens is de natuurlijke gastheer van de bacterie S. aureus. Verspreiding gaat van mens naar mens en een aantal MRSA stammen heeft zich mondiaal verspreid. MRSA veroorzaakt vooral infecties in ziekenhuizen en door de aanwezigheid van het mecA-gen is de belangrijkste groep van antibiotica, de beta-lactam antibiotica, niet meer werkzaam. In bijna alle westerse landen nam het aandeel van MRSA onder de ziekenhuis-verworven S. aureus infecties sterk toe. Nederland wist door een landelijk beleid van opsporing en isolatie (foutief ook wel search and destroy genoemd) MRSA buiten de landsgrens te houden.
Die bewonderenswaardige positie kwam in gevaar toen in het begin van deze eeuw bleek dat Nederlandse varkens gekoloniseerd waren met MRSA, en dat leek ook te gelden voor de varkenshouders. Vanuit het dierlijke MRSA-reservoir, dat vast en zeker ontstaan was mede door massaal antibioticagebruik in de veehouderij, zou deze multiresistente bacterie steeds vaker in de Nederlandse ziekenhuizen geïntroduceerd worden en vroeg of laat zou het succesvolle infectiepreventiebeleid falen. De MRSA-familie die was aangetroffen bij varkens, ST398, was duidelijk te onderscheiden van de bekende MRSA-stammen die normaal in onze ziekenhuizen circuleerden, en ook de gevoelige ST398-variant was niet bekend als veroorzaker van infecties bij mensen.
Wat zou deze dier-geassocieerde MRSA tot een serieuze bedreiging van de volksgezondheid maken? Wanneer er verspreiding zou plaatsvinden van dier naar mens tijdens mens-dier contact, gevolgd door verspreiding van mens naar mens, hetzij in ziekenhuizen, hetzij buiten de ziekenhuizen. Of als deze bacterie, vergeleken met andere S. aureus soorten, meer en ernstigere infecties zou veroorzaken, waarvoor geen behandelopties meer zouden zijn.
Nederlands onderzoek heeft inmiddels duidelijk gemaakt dat de kans op besmetting groot is bij direct contact met besmette dieren. Echter, die besmetting duurt bij de mens niet lang. Blijkbaar beklijft deze bacterie niet goed, want dragerschap duurt bij de meeste personen minder dan een dag en in die periode zal weinig verspreiding naar andere mensen optreden. Wanneer toch iemand met deze MRSA-stam in het ziekenhuis komt, blijkt de dier-geassocieerde MRSA zich daar veel minder goed te verspreiden dan andere MRSA-soorten. Het aantal infecties is gering, het beloop is zeker niet ernstiger dan bij andere S. aureus soorten, en er zijn, ondanks resistentie voor beta-lactam-antibiotica, nog voldoende andere middelen beschikbaar.
Op basis van genetisch onderzoek lijkt het erop alsof een humane S. aureus stam ooit is overgestapt naar het dierlijke reservoir. Dit is gepaard gegaan met het verlies van een aantal genetische eigenschappen om bij de mens te overleven. Vervolgens is de bacterie resistent geworden. De afwezigheid van een aantal essentiële genen om mensen te koloniseren lijkt een succesvolle terugkomst naar de mens in de weg te staan. De vraag is wel hoe lang dat zo blijft…
De kippen-ESBL, flinterdun bewijs van overdracht naar de mens
Wereldwijd neemt het aantal infecties veroorzaakt door bacteriën die ESBL produceren toe. Dat begon in het begin van deze eeuw, en niemand weet waarom. Inmiddels zijn er meer dan 700 verschillende ESBL-genen ontdekt, en dat aantal neemt nog steeds toe. In Nederland worden ESBL-bacteriën aangetroffen in het ziekenhuis, maar ook in de darm van mensen zonder infecties. Hoe kan dat?
Een voor de hand liggende verklaring is dat deze bacteriën via vleesconsumptie verspreid worden. Immers, enkele jaren geleden werd duidelijk dat niet alleen een groot gedeelte van het Nederlandse pluimvee, maar ook bijna alle kipfilets in onze supermarkten besmet zijn met deze bacteriën. Vergelijking op basis van resistentiegenen, virulentiegenen, plasmiden en bacterietypen suggereerde dat het dezelfde stammen betrof bij dier, op het vlees en in de mens bij infectie. Het land was in rep en roer en de veehouderij werd tot actie gemaand. Het antibioticagebruik bij dieren is inmiddels met ruim 58 procent gedaald en nog met meer voor de meest schadelijke antibiotica.
Maar hoe zeker zijn we nu dat die bacteriën ons via het vlees bereikt hebben? Het bewijs is flinterdun. Een van de twee studies die de route van dier naar mens suggereerde heeft een vervolg gekregen. De stammen van mens en dier die het meest op elkaar leken (en dus het sterkste bewijs voor de hypothese aandroegen) werden op de meest gedetailleerde wijze met elkaar vergeleken. Op basis van het hele genoom van de bacteriën was duidelijk dat de stammen toch niet met elkaar verwant waren. Er kon dus geen sprake zijn geweest van directe overdracht van dier naar mens via het vlees. Wat ook duidelijk werd was dat een bepaald plasmide waarop de ESBL-resistentiegenen aanwezig waren zeer prominent en uiterst geconserveerd aanwezig was bij ESBL-bacteriën uit mens en dier.
Echter, los van het feit dat veel vlees in Nederlandse supermarkten helemaal niet uit Nederland afkomstig is, laten studies in Niger en Frans Guyana (en in veel andere landen) vergelijkbare toenames in ESBL zien zonder een duidelijk reservoir bij landbouwhuisdieren. ESBL-genen bevinden zich overal in de natuur, en het is aannemelijk dat antibioticagebruik in een specifiek domein ESBL-producerende bacteriën selecteert in dat domein; dat geldt voor landbouwhuisdieren net zo zeer als voor mensen.
Het blijft dus onduidelijk in hoeverre het dierlijke reservoir in de Nederlandse stallen de gezondheid van mensen heeft beïnvloed. De toekomst zal het leren. De enorme reductie in antibioticagebruik bij dieren, heeft wel al geleid tot een reductie van ESBL bij dieren op het slachtmateriaal, en wie weet ook tot een reductie van ESBL-infecties bij de mens.