Op 26 juni 2000 stonden twee pioniers van het DNA-onderzoek op het bordes van het Witte Huis in Washington. Toenmalig president Bill Clinton van de Verenigde Staten ontving de wetenschappers Francis Collins en Craig Venter voor de presentatie van het Humane Genoom, een blauwdruk van het volledige DNA van de mens. Collins had in de jaren daarvoor het Human Genome Sequencing Consortium geleid, dat in dertien jaar het volledige humane genoom wist bloot te leggen. Venter was directeur van Celera Genomics, waarmee hij in 1998 was begonnen aan zijn eigen versie van het humane genoom. Beide concurrenten publiceerden hun eigen versies tegelijkertijd, ruim een half jaar na het presidentiële evenement, op 16 februari 2001.
Talrijke genoomprojecten
Het was een wetenschappelijk hoogtepunt, dat Humane Genoom, en het wordt nog steeds gebruikt als referentie voor het gros van het genetische onderzoek dat wereldwijd wordt uitgevoerd. Door snellere machines is het ontcijferen van het DNA van individuele personen niet langer een meerjarenproject, maar een kwestie van weken, zelfs dagen. DNA-ontdekker James Watson en Celera-directeur Craig Venter waren de eersten die hun eigen DNA konden inzien. Al snel volgden de eerste Aziaat en de eerste patiënten. Daarnaast richten verschillende (internationale) initiatieven zich op het in kaart brengen van de genetische variatie in verschillende bevolkingsgroepen. Zo zijn er het 1000 Genomes Project dat het DNA van duizend individuen uit verschillende delen van de wereld in kaart brengt en het Genoom van Nederland dat op vergelijkbare wijze inzicht geeft in de genetische variatie binnen Nederland. De Engelsen pakken uit met Genomics England door de DNA-analyse van 100.000 Britten. Het meest opzienbarende project van de afgelopen jaren is echter het Personal Genome Project van George Church en zijn collega’s. Het project bij de universiteit van Harvard verzamelt sinds 2007 het DNA van 100.000 vrijwilligers, leest dat volledig af en publiceert de resultaten samen met de persoonlijke en medische gegevens, levensstijl en pasfoto op een voor publiek toegankelijke website. Church wil met het openbaar maken van zoveel mogelijk (genetische) informatie het begrip over de genetische achtergrond van menselijk eigenschappen, inclusief gezondheidskenmerken, versnellen.
In Amerika zijn ook vaderschapstests vrij te koop bij de drogist.
Biowetenschappen en maatschappij
Je genoom op je beeldscherm
‘Welcome to you’, luidt de slogan van het toonaangevende bedrijf 23andme dat sinds 2007 DNA-test van het genoom direct aan consumenten aanbiedt. Ook aan Nederlandse consumenten. Voor 99 dollar kun je online een testkit bestellen. Het bedrijf brengt ruim een miljoen markers over het hele genoom in kaart, en geeft informatie over ruim 250 ziekten en andere eigenschappen. Deze variëren van het risico op type 2 diabetes, hart- en vaatziekten en blaaskanker tot het vermogen om de geur van asperges in urine te ruiken en het percentage Neanderthaler-DNA in het genoom. Eind 2013 greep de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in. Het bedrijf mag sterk voorspellende tests voor erfelijke borstkanker en bepaalde farmacogenomische markers niet meer direct aan consumenten aanbieden, zonder begeleiding door een arts. Daarom heeft 23andme de online verkoop van ziekte-gerelateerde tests voorlopig even stilgelegd. Het heeft wel gemeld dat al bijna 500.000 mensen zich hebben laten testen. Oprichtster Anne Wojcicki is getrouwd met Sergey Brin, mede-eigenaar van Google en een van de rijkste mensen ter wereld. De verwachting is daarom dat 23andme zich niet zomaar uit het veld laat slaan. Eline Bunnik
Op de helft
Weinig mensen realiseren zich hoe snel de kennis over de relatie tussen de genetica en ziekten voortschrijdt. Aanvankelijk bleek de technologie vooral waardevol voor het ontdekken van de genetische oorzaak van voornamelijk zeldzame – monogene – ziekten (dat wil zeggen, ziekten die voorkomen bij minder dan 1 op 2000 mensen). Daarvan kennen we er ongeveer 7.000. Vaak worden die veroorzaakt door een wezenlijke verandering in één of slechts enkele genen. In het achterhalen van de genetische achtergrond van deze zeldzame aandoeningen zijn onderzoekers in de afgelopen 25 jaar ongeveer op de helft: van zo’n 3.500 zeldzame ziekten is het oorzakelijke gen geïdentificeerd. Het is waarschijnlijk dat de genen voor de andere helft tegen het jaar 2020 zijn gevonden – wellicht zelfs eerder.
Next generation sequencing heeft het genenspeuren in een stroomversnelling gebracht. Lag het gemiddelde van alle onderzoeksgroepen ter wereld het afgelopen decennium op zo’n 25 nieuwe ziektegenen per jaar; het afgelopen jaar hebben de groepen die toegang hadden tot next generation sequencing de genetische oorzaak van meer dan 140 ziektebeelden weten te vinden. Het gaat hierbij bij uitstek om zeldzame vormen van verstandelijke handicaps, erfelijke blindheid, cardiovasculaire aandoeningen, monogeen erfelijke hartziekten, erfelijke vormen van kanker en erfelijke neurologische ziekten. Inmiddels wordt de next generation sequencing op grote schaal toegepast in het merendeel van het medisch-genetisch onderzoek en ook in studies naar belangrijke en veelvoorkomende ziekten, zoals autisme, obesitas en andere vormen van kanker. Dat wil overigens niet zeggen dat we deze ziekten dan kunnen genezen. Wel zal de genetische kennis aanknopingspunten kunnen bieden voor een behandeling.
Tanden stukbijten
En dan? Dan blijft er nog genoeg over. Vooral op het gebied van de ‘grotere’ ziekten, zoals hart- en vaatziekten, kanker en neurologische aandoeningen. Het ontstaan van dit soort ziekten is vaak complex. Het effect van de individuele genetische variatie op de ontwikkeling van zulke ziekten is aanzienlijk minder groot dan bij zeldzame aandoeningen. Er is hier geen een-op-een relatie tussen de verandering in één gen en de ontwikkeling van de ziekte. Bij veel van deze veel voorkomende aandoeningen zijn tientallen, misschien wel honderden verschillende genen betrokken. En waarschijnlijk zullen wetenschappers hun tanden nog decennia lang stuk bijten op het ontrafelen van het effect dat het samenspel van al die genetische variaties heeft op het ontstaan en de ontwikkeling van zulke ziekten.
Sinds de publicatie en latere updates van het referentiegenoom dat uit het Humane Genoomproject kwam, is er veel vooruitgang geboekt bij het identificeren van locaties in het DNA die zijn betrokken bij verschillende complexe aandoeningen. Dat is voornamelijk gebeurd via genome-wide association studies, waarbij grote groepen patiënten en gezonde individuen nauwkeurig werden vergeleken op de aanwezigheid van genetische verschillen. Daarmee zijn inmiddels veel genetische varianten die een rol spelen bij de ontwikkeling van ziekte geïdentificeerd. Het is echter dikwijls nog niet precies duidelijk wat de betekenis van die varianten is.
Liefde is geen toeval
Aantrekkingskracht tussen twee mensen is voor een groot deel gebaseerd op geur. Mensen die verliefd zijn, vinden vaak dat hun geliefde heerlijk ruikt. Dat heeft te maken met het immuunsysteem. Hoe minder de immuunsystemen van twee mensen op elkaar lijken, des te breder en sterker zou het afweersysteem van hun kinderen worden. Lichaamsgeur zou een goede voorspeller van dat immuunsysteem zijn. Genen die betrokken zijn bij het HLA-(afweer)systeem bepalen de lichaamsgeur voor het grootste deel. Er zijn bedrijven die online match-making aanbieden op basis van DNA-tests (genepartner.com, instantchemistry.com). Daarvoor brengen zij verschillende genen van het HLA-systeem in kaart. Hoe meer de HLA-systemen van twee potentiële partners van elkaar verschillen, des te lekkerder vinden zij de ander ruiken en des te groter zou de kans op seksueel succes – vruchtbaar en gezond nageslacht – zijn. Online daten wordt high-tech. Verliefdheid hoeft geen toeval meer te zijn. Ook afstand is geen probleem meer. Bij een goede match kunnen potentiële partners er best een vliegticket aan wagen: gegarandeerd een weekend instant chemistry. En dikke kans dat partners met een goede feromonale match een gelukkiger huwelijk, een beter seksleven, en meer en gezondere kinderen zullen hebben. Eline Bunnik
Behandeling van patiënten met kanker
Bij het achterhalen van de moleculaire mechanismen achter de invloed van bepaalde genetische variaties zijn onderzoekers het verst bij de studies naar kanker. Veel genetisch onderzoek is gericht op het vinden van een behandeling die past bij het genetische profiel van de betreffende tumor.
Dit kan grote vooruitgang bieden, want helaas reageren de meeste kankerpatiënten niet op algemene therapieën – het lijkt erop dat het percentage patiënten dat niet of slechts beperkt reageert op een dergelijke behandeling wel 75 is. Het vinden van een meer toegespitste therapie is dan ook cruciaal. Daarbij speelt het genetische profiel van de tumor een centrale rol. Welke genetische veranderingen bepalen het gedrag van de tumorcellen – een ongecontroleerde deling en groei en het vermogen om uit te zaaien? En hoe komt het dat de tumorcellen op den duur ongevoelig worden voor het gebruikte geneesmiddel (bijvoorbeeld doordat er pompjes aanstaan die het medicijn weer naar buiten pompen)? In onderzoekscentra, zoals het Center for Personalized Cancer Treatment van de gezamenlijke Nederlandse kankercentra, proberen onderzoekers patiënten te selecteren op basis van hun genetische profiel en hen een daarop aangepaste behandeling te geven.
Duty to recontact
Juist omdat de genetica sterk in ontwikkeling is en morgen zaken worden gevonden of bekend worden die dat vandaag nog niet zijn, speelt bij genetisch onderzoek ook de vraag wat we moeten doen als er achteraf nieuwe bevindingen komen. Bijvoorbeeld dat er dankzij nieuwe kennis mutaties worden aangetroffen in eerder voor medisch onderzoek afgestaan DNA. Stel dat na een gunstige uitkomst voor de patiënt later blijkt dat een van de gevonden mutaties toch een kans op een ernstige erfelijke aandoening geeft, mag de onderzoeker dan opnieuw contact opnemen? Of is de onderzoeker zelfs verplicht deze nieuwe kennis aan de patiënt mede te delen? Dat zijn lastige vragen omdat de patiënt zowel een ‘recht op weten’ heeft (dus op alle uitkomsten van het onderzoek) als een ‘recht op niet-weten’ van alles wat hij niet wil weten (bijvoorbeeld een korte levensverwachting). Vragen of de patiënt een nieuwe bevinding wil horen, is eigenlijk al mededelen dat er iets is gevonden dat de eerdere gunstige uitslag teniet doet. Duidelijke tevoren gemaakte afspraken hierover bieden uitkomst. Zijn die er niet dan moet de arts zich afvragen of zijn controle en mededeling mogelijk ‘een leven redden’ of ernstig nadeel voorkomen (doordat tijdig met therapie kan worden begonnen). Deze wetenschap kan verplichten, maar het zal vaak een dilemma blijven. Jaap Sijmons
In mindere mate is ook het genetische profiel van de patiënt zelf – naast dat van de tumor – belangrijk voor een tumorbehandeling op maat. Dat kan de artsen informatie geven over hoe een beoogd middel zich in het lichaam van de patiënt gedraagt en over bijwerkingen: zijn sommige weefsels van de patiënt gevoeliger voor het medicijn dan gebruikelijk, breekt diens lever het middel sneller af dan gemiddeld, lopen zijn nieren een groter risico op schade, is de patiënt gevoeliger voor misselijkheid? Ook voor sommige vormen van kanker, waarbij een hoog risico ontstaat door een verandering in een enkel gen (zoals in de borst-kankergenen BRCA-1 en -2) kan screening van de genen inzicht geven in het risico van een patiënt en de beste vorm van therapie.
Door het toegenomen gebruik van DNA-tests in het medisch-wetenschappelijk onderzoek is ook de hoeveelheid data sterk toegenomen. Het opslaan en verwerken van die enorme berg heeft al flink wat hoofdbrekens gekost en geleid tot de eerste initiatieven voor het coördineren van de opslag ervan en de benodigde rekencapaciteit. De belangrijkste uitdaging wat betreft de steeds verder uitdijende hoeveelheid DNA-gegevens is echter het duiden van de genetische variatie: de interpretatie van hun effect. Daarvoor is niet alleen veel rekencapaciteit nodig, bovenal meer expertise, en mogelijkheden voor een effectieve nationale en internationale uitwisseling van de data.