Je leest:

Wat DNA niet weet, vertellen histonen

Wat DNA niet weet, vertellen histonen

Auteur: | 25 april 2003

De genetische code van Watson en Crick is maar een deel van het verhaal. Het zit niet in het DNA en overleeft toch de celdeling. Rara.

Dit is pas het begin, stelden wetenschappers toen in 2000 de volgorde van het menselijke genoom bekend was. Nu moeten we de genen nog identificeren en de functie van de bijbehorende eiwitten achterhalen, was de conclusie. Geen simpele taak, maar wel overzichtelijk.

Hoewel. ‘Er is één genoom, maar er zijn duizenden epigenomen.’ Dat zegt Henk Stunnenberg van het Nijmeegse Centre for Molecular Life Sciences. Peter Verrijzer van Leiden UMC zegt het als volgt. ‘Het DNA blijft het allerbelangrijkst, maar het is niet alles.’ Beide onderzoekers houden zich bezig met epigenetica. Dat is het vakgebied dat probeert te ontrafelen welke informatie er allemaal niet inhet DNA zit maar er omheen. Technisch gezegd: epigenetica zit niet in het DNA, maar het overleeft wel de celdeling.

In het DNA liggen genen die voor eiwitten coderen, eromheen liggen verpakkingseiwitten, histonen. DNA dat opgerold is om histonen heet chromatine. Aan histonen kunnen op verschillende plaatsen chemische groepen – methyl, acetyl, fosfaat, ubiquitine – gekoppeld worden. Dit patroon vormt een soort streepjescode dat het lot van de genen bepaalt: de histoncode.

‘De histon-code bepaalt of DNA wel of niet actief is, of het eventueel actief kan worden, of dat het voorbereid wordt om geactiveerd te worden’, zegt Stunnenberg. ‘Een voorbeeld. Als op histon H3 het aminozuur lysine 9 drievoudig gemethyleerd is, dan kun je er zowat vanuit gaan dat het DNA daar niet toegankelijk is.’

Ontoegankelijk wil niet zeggen dat transcriptiefactoren niet bij het DNA kunnen omdat het te compact opgevouwen is. Dat was de eerste, ‘simplistische’ epi genetische verklaring, zoals Stunnenberg vertelt. Tegenwoordig denken epigenetici meer aan een ‘aantrekkende’ of ‘afstotende’ werking die de histoncode heeft op activerende eiwit-complexen.

‘Het koppelen van biochemische groepen aan histonen creëert herkenningsplaatsen voor eiwitten’, zegt chromatine-onderzoeker Verrijzer. ‘Wat vroeger saaie biochemie was, is nu helemaal terug bij chromatine. De methylering van eiwitten. Het interessante is dat het betrokken is bij informatie-overdracht.’

Zo zorgt de histon-code er voor dat bij volledig gedifferentieerde cellen de juiste stukken van het genoom aan en uit staan. Stunnenberg legt dat uit aan de hand van een Nijmeegs experiment. Dankzij een transcriptiefactor zet een voorloper-vetcel een programma in werking zodat hij zich ontwikkelt tot een vetcel. ‘Als we diezelfde transcriptiefactor geven aan een milt- of pancreas- of levercel dan gebeurt er niets. Terwijl het DNA toch hetzelfde is. Maar de transcriptiefactor kan daar toch zijn werk niet doen. Dat is nou epigenetisch.’

‘De makkelijkste manier om over epigenetica te praten is om te zeggen dat het DNA van alle cellen hetzelfde is’, stelt Verrijzer. ‘Maar een haarcel verschilt van een hersencel en van een bloedcel. Bloedcellen delen als een gek en ze moeten niet opeens veranderen in een haarcel. Epigenetica zorgt ervoor dat een cel zich zijn identiteit herinnert.’

Kanker

In toom houden van het genoom, daar zorgt de epigenetica voor. Als dat misgaat, kan er kanker ontstaan. ‘De keerzijde van de medaille’, zoals Verrijzer zegt. Bij verschillende tumoren blijkt dat tumorsuppressorgenen epigenetisch uitgeschakeld zijn. In klinische trials wordt momenteel onderzocht wat het effect van histon deacetylase remmersop leukemie is. Deze enzymen verwijderen acetylgroepen van histonstaarten, in leukemietumoren blijken ze overmatig actief te zijn.

Maar de histoncode handhaaft niet alleen het genoom van gedifferentieerde cellen. Tijdens de specialisatie van cellen uit stamcellen zorgt de code voor de aan- en uitschakeling van stukken van chromosomen. Bij vrouwen wordt bijvoorbeeld een van beide X-chromosomen geïnactiveerd.

Ook tijdens de embryonale ontwikkeling stuurt epigenetica het genoom. Hoewel de bevruchting van een eicel door een zaadcel gemakshalve wordt beschouwd als een frisse start, is dat niet helemaal waar. Van sommige genen maakt het uit of je ze van vader of van moeder hebt gekregen. Afhankelijk van de oorsprong komen ze tot expressie. Dat effect heet inprinten. Inmiddels zijn enkele tientallen ingeprinte genen bekend.

De oorsprong van inprinting is onduidelijk. Verrijzer waarschuwt voor een al te simpele causale, ‘van A komt B’-benadering. ‘Het is geen strakke hiërarchie. De cel is een netwerk waar crosstalkoptreedt tussen genen, eiwitten en epigenetische signalen. Daar kan een situatie uit ontstaan die zichzelf in stand houdt.’ De prilste epigenetische informatie schuilt in de directe methylering van het DNA van de bevruchte eicel (niet te verwarren met histon-methylatie). De DNA-methylatie zorgt ervoor dat sommige gebieden open en andere gesloten zijn. Dat wordt weer vertaald naar de juiste histoncode.

Maar wat bepaalt dan de epigenetische toestand van het oer-DNA? ‘Dat is een verdomd goede vraag!’, zegt Stunnenberg. ‘Daar hebben we nog weinig zicht op. Het merendeel van de studies is gericht op één gen en één cellulair stadium. Het onderzoek naar de globale histoncode staat nog in de kinderschoenen.’

Zie ook

  • DNA (Kennislinkdossier)
Dit artikel is een publicatie van Bionieuws.
© Bionieuws, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 25 april 2003

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.