Leren tijdens je slaap. Het doet denken aan cassettes met een cursus Frans die je ‘s nachts af moet luisteren om Frans te leren spreken. Dat werkt natuurlijk niet, maar onze hersenen zijn ’s nachts wel degelijk bezig met de verwerking van overdag geleerde dingen. Geheugenonderzoeker prof. dr. Cyriel Pennartz, werkzaam bij het Swammerdam Instituut for Life Sciences aan de Universiteit van Amsterdam, zag zijn hersenonderzoek onlangs beloond met een VICI-subsidie van NWO. De komende vijf jaar kan hij daarmee aan de slag. ’Het is een ambitieus project, dit is nog nooit eerder gedaan.’

Vernieuwend aan zijn onderzoek is dat hij de hersenactiviteit bij levende ratten meet, zowel wanneer ze wakker rondlopen als wanneer ze slapen. Stel: een rat ligt in zijn kooi te slapen. Elektrodes geven de hersenactiviteit door aan een computer. Als de rat opstaat, start hij met een leertaak. Het dier heeft honger, maar voor hij binnen de meetkooi kan eten moet hij eerst leren welk gedrag hem eten oplevert. Als de rat de taak onder de knie heeft en zijn maag gevuld is, gaat hij weer slapen. Tijdens de drie fases – slapen, leren, slapen – registreert de computer de hersenactiviteit van de rat. ‘Het activiteitspatroon is een soort vingerafdruk van de hersenen’, vertelt Pennartz. ‘Het patroon dat optreedt tijdens het leren van de taak, zien we gedeeltelijk terug als de rat slaapt. Waarschijnlijk speelt deze ’replay’ of reactivatie van het patroon een rol bij vastleggen in het geheugen ervan. We willen nu tijdens de slaap dat patroon elektrisch of chemisch verstoren. Zo proberen we aan te tonen wat de functie van replay is voor het leren van gedrag. Traditioneel worden bij slaaponderzoek de dieren wakker gemaakt om het effect van slaap op het geheugen te meten. Dat levert natuurlijk veel verstoring op.’

Ensembles

Pennartz gebruikt een technisch ingewikkelde methode om de hersenen te doorgronden. Hij meet de hersenactiviteit via samengestelde electroden, die elk bestaan uit een groepje van vier kleinere electroden, zogenaamde ‘tetroden’. Op deze manier kan tijdens het leren of consolideren van geheugen de activiteit van enkele tientallen neuronen tegelijk gemeten worden. De replay speelt zich af in de basale ganglia, de ‘kelder’ van de hersenen, tijdens de slow wave-fase van de slaap. ‘Wij zijn de eersten die dit in Nederland kunnen. In West-Europa zijn er drie à vier en in Amerika nog een stuk of tien groepen die het al doen.’

Deze methode sluit goed aan bij zijn visie op de informatieverwerking in de hersenen. Volgens Pennartz vindt dat plaats door groepen van vele zenuwcellen die als een knoop in wisselende netwerken optreden. Het gedrag van die groepjes neuronen is dan het meest geschikte niveau om cognitieve processen in de hersenen te bestuderen. Zo’n groep neuronen die gezamenlijk optreedt, noemt Pennartz een ensemble. Het kiezen van het juiste gedrag is te verklaren uit een competitie tussen deze ensembles. Het aanbieden van een stimulus leidt tot de activatie van meerdere ensembles. Deze actieve groepen gaan vervolgens een Darwiniaanse strijd met elkaar aan. De ensembles versterken zichzelf en remmen hun buren. Het eerste ensemble dat een drempelwaarde overschrijdt, wordt geselecteerd en bepaalt het gedrag.

Standaardtests

‘The winner takes all’, vat Pennartz het model samen. ‘Voorwaarde is wel dat er inhiberende verbindingen zijn tussen de ensembles. Die hebben we inderdaad aangetroffen in een voor het gedrag belangrijke structuur, het striatum. Het selectieprincipe speelt waarschijnlijk ook op een hoger niveau. Het is bekend dat hogere hersendelen vaak een remmende werking op lagere delen hebben. Activiteit in het ruggenmerg wordt geremd door de hersenstam, en zo verder.’ Pennartz’ enthousiasme voor ensembles van neuronen en goed passende modellen brengt het gesprek bijna automatisch op die andere methoden om de hersenen te doorgronden.

Hippe technieken zoals fMRI (te traag en te globaal) en transcraniale magnetische stimulatie (niet diep genoeg) kennen harde beperkingen. En het aandachttrekkende moleculair biologische onderzoek heeft neurowetenschappers op de keper beschouwd niet zoveel te bieden om cognitieve processen te doorgronden, stelt Pennartz. ‘Het is een vorm van onderzoek waar veel geld heen gaat en die het goed doet in bepaalde tijdschriften. Maar het heeft weinig bijgedragen aan ons begrip van geheugen, emotie en cognitie. Bij veel onderzoeken in die hoek worden wat standaardtests uitgevoerd om te kijken wat eiwit A of B doet. Maar er wordt meestal geen link gelegd tussen het eiwit en een verstoord proces op hoog niveau zoals aandacht of verwachting. De grootste progressie in de neurowetenschap zit in onderzoek dat die link wèl probeert te leggen en in modellen. Modellen van netwerken spelen zich af op het niveau van synapsen en hoger waarbij het meestal niet zo belangrijk meer is welke eiwitten er precies bij betrokken zijn.’

Pennartz plaatst vraagtekens bij twee neurobiologische principes. Om te beginnen twijfelt hij aan het allesoverheersende belang dat veel onderzoekers hechten aan het meest gebruikte geheugenmodel: long term potentiation (LTP). Een eenmalige sterke prikkeling van een synaps leidt tot blijvende versteviging van het contact tussen beide zenuwcellen. Deze metingen vinden plaats in plakjes hersenweefsel die buiten het lichaam in leven worden gehouden. ‘Maar is dit in vitro-onderzoek relevant voor het echte leren? Het blijft knagen. LTP lijkt wel een rol te spelen bij bepaalde vormen van leren en plasticiteit, maar er is meer aan de hand.’

Dan is er de dopamine-controverse. Door diens vermeende belonende werking wordt deze neurotransmitter verantwoordelijk gehouden voor het vermogen verslaafd te raken. Eén wetenschappelijk kamp stelt dat dopamine vrijkomt in reactie op een onverwachte beloning. Het speelt vervolgens een sleutelrol bij het veranderen van synapsen zodat de hersenen het beloonde gedrag gaan herhalen.’ ‘Dit model is omstreden. Er is ook een wat bescheidener kamp, waar ik toe behoor. Ik denk dat dopamine motiverend werkt. Als je eenmaal hebt geleerd dat een kop koffie lekker is, stimuleert dopamine dat je de volgende keer weer een kop neemt. Maar dat betekent niet dat dopamine je doet leren om de kop koffie te nemen. Dopamine vergemakkelijkt of versterkt alleen de selectie van zo’n handeling.’

Pennartz richt zich dan ook niet op dopamineproducerende cellen. Hij richt zich op cellen die een beloning naar waarde ‘wegen’ of kunnen voorspellen. Het bestaan van deze cellen komt naar voren uit het modelleren van neurale netwerken die tot taak hebben om in reactie op een prikkel een reeks acties uit te voeren. ‘Wij hebben ons geld gezet op cellen in het midden van de prefrontale cortex, achter je voorhoofd, als belangrijkste aanstuurders van gedrag. Deze cellen bepalen samen met andere gebieden of een prikkel belonend of straffend is; om wat voor soort beloning het gaat: eten of drinken.’