Je leest:

Waar blijven nieuwe geneesmiddelen?

Waar blijven nieuwe geneesmiddelen?

Patiënten wachten met smart op nieuwe geneesmiddelen, die niet komen. Ingrijpen in ziekteprocessen blijkt lastiger dan gedacht en de geldbronnen voor innovatieve medicijnontwikkeling drogen op.

De afgelopen decennia groeide de medisch-wetenschappelijke kennis explosief. Door diverse nieuwe (genetische) technieken, gecombineerd met de enorme kracht van computers, kunnen onderzoekers zeer gedetailleerd meten en zelfs zien wat in reageerbuizen, in cellen, in proefdieren en ook in mensen gebeurt. De kennis over ziekte en gezondheid is bijna letterlijk geëxplodeerd. Daar staat tegenover dat het lijkt of de hoogtijdagen van de farmaceutische industrie voorbij zijn. Het aantal nieuwe geneesmiddelen dat het licht ziet, is een fractie van dat van twintig, dertig jaar geleden.

Een van de oorzaken daarvan is dat ziekte- en genezingsprocessen veel complexer zijn, dan werd gedacht. Ingrijpen in die processen blijkt zo ingewikkeld dat de beloften van de wetenschap (nog) niet kunnen worden omgezet in concrete medicijnen. Daarnaast hebben farmaceutische bedrijven moeite hun winst uit het verleden vast te houden, waardoor ze minder geld hebben om te investeren in nieuwe medicijnen. Wellicht keren de kansen door nieuwe verdienmodellen en een grotere invloed van patiënten.

De medische wetenschap heeft de diagnostiek sterk verbeterd. De MRI-scan is inmiddels routine geworden.

De -omics revolutie

De beloften waren enorm. Genomics (het meten van genen), proteomics (het meten van eiwitten), metabolomics (het meten van stofwisselingsproducten) zouden vanaf de jaren ’80 van de vorige eeuw de medische wereld drastisch veranderen. Meettechnieken, zoals de massaspectrometrie en fluorescentietechnieken, werden dermate verfijnd dat bijna afzonderlijke moleculen zichtbaar gemaakt en gemeten kunnen worden.

De kennis over genen, eiwitten en andere stofwisselingsproducten in het lichaam zijn zo sterk toegenomen dat het een fluitje van een cent zou worden om fouten in het lichaam te herstellen en aandoeningen en ziekten te genezen. Een van de belangrijkste ideeën was dat het meten van de bouwsteentjes in iemands erfelijk materiaal genetische afwijkingen kan opsporen of kan vaststellen welke mensen een relatief groot risico lopen op aandoeningen als hart- en vaatziekten, kanker, reuma en hersenziekten. Zo zou zelfs in de baarmoeder kunnen worden vastgesteld of de foetus een ernstige afwijking bij zich draagt.

Sterk verbeterde diagnostiek

In de diagnostiek is sindsdien inderdaad enorm veel gebeurd, door de genetische mogelijkheden, maar ook door de enorme vlucht die beeldvormende technieken hebben genomen. MRI (die vooral goed is in het zichtbaar maken van weke delen in het lichaam) is bijna zo gewoon geworden als de röntgenfoto of zijn drie-dimensionale broertje de CT-scan. Iets minder routinematig, maar zeker frequent toegepast zijn de PET- en SPECT-scanners.

Daarmee kunnen artsen zien of bepaalde plekken in het lichaam veel energie (glucose) gebruiken en dus veel delende (kanker) cellen bevatten of – door het gebruik van specifieke (radioactieve) signaalmoleculen – kunnen zij bepalen of een orgaan goed functioneert en de juiste eiwitten – bijvoorbeeld (hersen)hormonen – bindt. Vanuit het laboratorium zijn steeds meer van zulke diagnostische technieken – waaronder niet in de laatste plaats de genetische technieken – de kliniek in gekomen. Er is gedurende de afgelopen decennia werkelijk sprake van een aantal grote doorbraken in de diagnostiek van diverse aandoeningen.

Dat heeft ook ethische vragen opgeroepen. De belangrijkste daarvan is of een patiënt of arts wel alles zou willen weten wat men tegenwoordig in het lichaam kan meten. Van veel daarvan is de betekenis nog niet helder. Wat bijvoorbeeld betekent een laesie, een aangedane plek, in de witte stof van iemands brein? Is dat reden voor zorgen, behoren zulke laesies bij het normale verouderingsproces en heeft de betrokkene er wel last van in het dagelijks leven? En dan is er ook de belangrijke vraag: valt er iets aan te doen?

Veel van wat artsen kunnen zien in het menselijk lichaam, is onderdeel van een veel groter en complex samenspel van genen, eiwitten en stoffen. Daarop hebben de deskundigen nog absoluut geen greep, laat staan dat ze op zo’n wijze kunnen ingrijpen dat iemands toestand werkelijk verbetert. Moet iemand wel weten welke (onzichtbare en vaak onbegrepen) afwijkingen zich in zijn lichaam bevinden, als artsen er vervolgens niets aan kunnen doen? De algemene opvatting daarover, en ook het overheidsstandpunt in discussies over medische screening – zoals het bevolkingsonderzoek naar bijvoorbeeld de meeste ongeneeslijke vormen van kanker en aangeboren ziekten – is nu: nee!

Over twee jaar kan iemands gehele DNA in kaart worden gebracht binnen een dag en voor slechts 500 euro.

Genetische defecten

Is de diagnostiek flink verbeterd, de genetische revolutie heeft tot nu toe relatief weinig geneesmiddelen opgeleverd. Daarvoor zijn twee belangrijke redenen. De eerste is dat de meeste aandoeningen niet ontstaan door één afwijkend gen, maar door een complex van kleine veranderingen in vele – soms honderden – genen tegelijkertijd. Er zijn wel enkele zogeheten ‘monogenetische’ aandoeningen, zoals de ziekten van Pompe, Fabry, Huntington en enkele immuunziekten, waarbij één defect gen een rol speelt.

Voor een aantal daarvan is de farmaceutische industrie inmiddels redelijk ver met medicijnen die dat genetische defect kunnen herstellen of de bijbehorende beschadigde eiwitten kunnen vervangen, maar dat is nog zeker geen gemeengoed. Het gaat hier overigens om een kleine groep van patiënten en hun ouders, die in het algemeen behoorlijk mondig zijn en terecht veel aandacht eisen voor hun kinderen die vaak dramatisch verlopende aandoeningen hebben.

De meeste aandoeningen ontstaan echter door (vaak geringe) veranderingen in veel genen tegelijkertijd. Daarop hebben medisch onderzoekers nog lang geen greep, al lijkt die greep er wel aan te komen. Door het totale genoom van veel gezonde en zieke mensen met elkaar te vergelijken, is het misschien mogelijk om de genen te vinden die zijn betrokken bij bijvoorbeeld het dichtslibben van aderen (atherosclerose) en andere van dergelijke ‘multigenetische’ aandoeningen.

Dat is een heidens karwei, want daarvoor moeten bij elke proefpersoon ruim drie miljard DNA-bouwsteentjes en 25.000 genen worden geanalyseerd. Dankzij nieuwe analysemethoden en datamining – het bewerken en vergelijken van de verzamelde gegevens, dat mogelijk is door de sterk gegroeide kracht van computers – komen zulke studies binnen handbereik. In 2001 kostte het analyseren van het genoom van één persoon nog 100 miljoen euro en duurde het vele jaren, in 2012 vergde het nog maar 10.000 euro en een kleine week, binnen twee jaar geschiedt een volledige genoomanalyse in minder dan een dag voor slechts 500 euro.

Redelijk teleurstellend

Dan zullen de dokters op het tweede probleem stuiten: wat hebben ze aan die genetische informatie? Want er zitten nog heel wat stappen tussen de genetische informatie die is opgeslagen in het genoom (het genotype) en iemands uiterlijke en innerlijke kenmerken, en gedrag (het fenotype). Zo worden bijvoorbeeld niet alle genen afgelezen om te komen tot de productie van een eiwit.

En niet alle eiwitten worden in even grote hoeveelheden gemaakt, wat invloed heeft op de omzettingen en de productie van stoffen in de cellen. Die verschillen ontstaan deels door kleine veranderingen in andere (regulerende) genen en door (niet genetische) imprinting van vader en moeder bij de bevruchting. Variatie ontstaat ook door factoren tijdens de ontwikkeling van het embryo (zoals testosteronspiegels in de baarmoeder of een zwangere die rookt of voortdurend honger heeft) en door factoren van buiten, zoals voeding (veel alcohol drinken activeert bijvoorbeeld de enzymen die alcohol afbreken).

Dus zoeken onderzoekers naar manieren om naast het genoom ook het epigenoom (het deel van het genoom dat daadwerkelijk kan worden afgelezen), het transcriptoom (de boodschappers voor de eiwitsynthese), het proteoom (de aard en hoeveelheid eiwitten) en het metaboloom (de aard en hoeveelheid van stoffen in het lichaam) in kaart te brengen. Een complexe klus waarvan sommigen zich afvragen of deze ooit geklaard zal kunnen worden. Dat dacht men echter ook van het in kaart brengen van het menselijk genoom en dat is sneller gegaan dan ooit gedacht.

Voor die aandoeningen waarbij één defect gen kan worden vervangen door een werkend gen (gentherapie), zijn ook nog nauwelijks succesvolle medicijnen beschikbaar. In de praktijk blijkt het aanzienlijk moeilijker een vervangend gen in een cel te brengen en goed aan de praat te krijgen dan gedacht. In het laboratorium lukt dat wel en soms ook in proefdieren, maar bij patiënten wil het niet zo vlotten. Ook andere technieken om in het erfelijk materiaal van cellen in te grijpen, blijken minder succesvol dan gehoopt. Wat dat betreft is de uitkomst van de beloften die onderzoekers aan het einde van de vorige eeuw in het vooruitzicht stelden redelijk teleurstellend. Wel hebben de genetische technieken het biomedische onderzoek een enorme stimulans gegeven.

Bijvoorbeeld doordat cellen en proefdieren nu relatief eenvoudig genetisch veranderd kunnen worden en zo een schat aan informatie leveren over hoe ziekten ontstaan en zich ontwikkelen. Dat heeft ook geleid tot biologische testsystemen in reageerbuis en kweekbakje waarmee potentiële medicijnen op grote schaal onderzocht kunnen worden op hun werkzaamheid. En ook tot test- en onderzoeksmethoden waarvoor minder proefdieren nodig zijn. Maar veel nieuwe medicijnen hebben al die inzichten nog niet opgeleverd.

Wel succes bij kanker

Een beter inzicht in wat er in het lichaam gebeurt, heeft wel geleid tot meer inzicht waarom bij sommige mensen bepaalde medicijnen niet of minder goed werken dan bij anderen of waarom ze meer bijwerkingen geven. Onderzoekers hebben ontdekt dat er zogeheten fast metabolizers, slow metabolizers en non metabolizers bestaan: mensen die stoffen snel, langzaam of niet omzetten (vaak in de lever) of transporteren (vaak in de darm en wellicht ook in de nieren). Hun capaciteit om stoffen zoals medicijnen op te nemen, om te zetten of af te breken verschilt doordat de aanwezigheid en activiteit van bepaalde enzymen en receptoren verschillen.

Dat heeft grote invloed op hoe mensen reageren op medicijnen. Kennis over welk type patiënt een dokter voor zich heeft, maakt het mogelijk een medicijn te kiezen dat bij deze patiënt zo goed mogelijk werkt en zo min mogelijk bijwerkingen heeft. Een bedrijf als het Engelse Simcyp gebruikt die kennis in een simulator van het menselijk lichaam om te laten zien hoe een medicijn zich in verschillende patiënten zal gedragen.

Genetische kennis over de oorzaak van chronische myeloïde leukemie (zie foto) hebben geleid tot een goedwerkend medicijn. De grote paarse cellen zijn witte bloedcellen. Een aantal kernen heeft een afwijkende vorm ten teken dat de cel ontspoord is.

Op één terrein zijn de afgelopen jaren wel successen geboekt in het onderzoek naar medicijnen. Bij kanker. Het erfelijk materiaal van een patiënt verschilt op beslissende punten van het erfelijk materiaal van een tumorcel of een metastaserende cel. Kanker ontstaat immers doordat DNA-schade leidt tot mutaties in cruciale genen, waardoor de cel ontspoort en niet stopt met delen. Het uitzaaien van een kankercel vereist weer nieuwe mutaties in het DNA.

Op grond van kennis van zulke mutaties is een middel ontwikkeld tegen een bepaalde vorm van leukemie (chronische myeloïde leukemie (CML)): imatinib (het medicijn Glivec van Novartis). Dit remt een, door een mutatie ontstaan, signaal in de kankercellen dat de cellen tot deling aanzet en voorkomt dat ze sterven. Het middel verhoogt de overlevingskans van deze patiënten dramatisch.

De verschillen in het DNA van kankercellen kunnen ook iets zeggen over de agressiviteit van een bepaalde tumor of de gevoeligheid van de kankercellen voor bepaalde medicijnen. Onderzoekers hebben honderden van die verschillen in kaart gebracht en daaruit de belangrijkste gekozen. Zo zijn er genetische tests ontwikkeld voor borstkanker, darmkanker en lymfklierkanker, die artsen helpen bij het selecteren van de juiste behandeling en het kiezen van het beste medicijn.

Een van de eerste van die tests is de Mammaprint van het bedrijf Agendia, een spin off van het Nederlands Kanker Instituut, die aan het eind van de vorige eeuw werd ontwikkeld en in 2007 werd toegelaten door de Amerikaanse FDA. De test, die bepaalt of een borsttumor agressief of minder agressief is, wordt nu ook toegepast in Nederland. Maar ook deze test is geen geneesmiddel, maar een diagnostisch instrument dat wel het gebruik van geneesmiddelen beïnvloedt.

De -omics revolutie heeft dus veel gebracht voor het begrijpen van mechanismen achter ziekten, voor de diagnostiek en voor het begrijpen waarom geneesmiddelen bij de ene patiënt iets anders doen bij de andere, maar heeft tot nu toe nog nauwelijks nieuwe medicijnen voortgebracht.

Dit artikel is een publicatie van Stichting Biowetenschappen en Maatschappij.
© Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 24 december 2013

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.