Je leest:

Vet opruimen met gentherapie

Vet opruimen met gentherapie

Auteur: | 1 september 2011

Gentherapie lijkt dichterbij dan ooit. Onderzoekers van de afdeling Vasculaire Geneeskunde en het bedrijf Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) hebben aangetoond dat een door hen ontwikkelde therapie werkt en veilig is. Het gaat om een behandeling voor patiënten met LPL-deficiëntie, een erfelijke vetstofwisselingsziekte die gepaard gaat met ontstekingen van de alvleesklier. Laatste hindernis: toelating tot de Europese markt. Eind dit jaar valt de beslissing van de Europese registratie-autoriteit EMA.

De zoektocht naar een veilige behandeling met gentherapie duurt al decennia en wordt gekenmerkt door tegenslag. Het principe lijkt eenvoudig. Er is een gen dat slecht werkt, waardoor een bepaald eiwit niet wordt gemaakt. Door een virus in te spuiten met een gen dat wel functioneert, wordt het lichaam op een natuurlijke wijze aangezet om het eiwit te produceren.

Bij gentherapie wordt een virus met een goed functionerend gen ingespoten zodat het lichaam op natuurlijke wijze eiwit kan produceren.
Phoebus87, Wikimedia Commons

Virussen doen namelijk niets anders dan andere cellen binnendringen en daar hun genetisch materiaal afgeven. Zij vormen daarom een handige verpakking voor genen die ziekten kunnen genezen. De verwachtingen waren hoog gespannen: gentherapie zou dé oplossing zijn voor van alles en nog wat.

Maar de bedachte behandelingen deden niet wat ze moesten doen en er overleden zelfs patiënten. De (verkoudheids)virussen die gebruikt werden om het goede gen in te brengen, bleken niet onschuldig genoeg voor de vaak ernstig zieke proefpersonen. Of ze konden niet lang genoeg actief zijn in het lichaam omdat het afweersysteem roet in het eten gooide.

Maar ook in de cellen van waaruit het genezende gen zijn werk moest doen, verliep niet alles naar wens. Dat leidde tot strengere wetgeving en terughoudende investeerders. Men twijfelde of gentherapie ooit succesvol zou zijn.

Zestig injecties

Hoogleraar Vasculaire Geneeskunde John Kastelein ondervond dat allemaal aan den lijve toen hij in de jaren tachtig aan het werk was in Canada bij het Centre for Molecular Medicine and Therapeutics te Vancouver. “Wij ontdekten daar de genetische mutatie die ervoor zorgt dat LPL-patiënten extreem veel vet in het bloed hebben.” Door een defect gen wordt het eiwit Lipoproteïne Lipase (LPL) – een stof die vet afbreekt – niet aangemaakt.

Daardoor hebben patiënten last van terugkerende ontstekingen van de alvleesklier. Die zijn heel pijnlijk en kunnen tot een levensbedreigende ontsteking van het buikvlies leiden. Soms raken de alvleeskliercellen die insuline produceren beschadigd, waardoor de patiënt suikerziekte krijgt.

Een behandeling voor LPL is er niet: het toedienen van het ontbrekende eiwit bleek niet te werken. Patiënten zijn aangewezen op een nagenoeg vetloos dieet. “In Canada is toen het idee geboren om gentherapie te ontwikkelen voor patiënten die geen goed werkend LPL-gen hebben”, vertelt Kastelein. Na proeven met muizen volgden eind jaren negentig studies met katten uit Nieuw-Zeeland, die ook van nature LPL-deficiëntie kunnen krijgen. De resultaten waren veelbelovend.

Kastelein – inmiddels aan de slag in het AMC – was vastbesloten om de stap naar de mens te maken. Met zeven collega’s richtte hij het bedrijf Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) op, met de gentherapie voor LPL-deficiëntie als voornaamste idee. “AMT heeft zich gericht op het kweken van een virus dat het gen moet vervoeren en heeft vervolgens de veiligheid ervan geperfectioneerd.” Vervolgens was het wachten op groen licht van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek, die onder andere klinische trials met gentherapie moet goedkeuren in Nederland. “Na eindeloos soebatten kregen we eindelijk toestemming om het bij acht LPL-patiënten te proberen”, vertelt Kastelein.

De klinische trial – uitgevoerd door hoogleraar Vasculaire Geneeskunde Erik Stroes – was bedoeld om aan te tonen dat cellen aangezet kunnen worden om LPL te produceren zonder gezondheidsrisico’s voor de patiënt. Het resultaat leidde eind 2008 tot een publicatie in het tijdschrift Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, een van de bladen van de American Heart Association.

Zestig injecties in de beenspieren waren nodig om spiercellen LPL te laten produceren.

Op basis van die kleine studie werd besloten de dosis virus met ingebouwd LPL-gen te verhogen en een nieuwe trial te starten in Canada, ditmaal met 28 patiënten. En met succes: de hoeveelheid vetdeeltjes in het bloed daalde gemiddeld met veertig procent. Bovendien nam in drie jaar tijd het aantal ontstekingen van de alvleesklier met zestig procent af.

Omdat de LPL-producerende cellen in de spieren zitten, moeten ze daar bereikt worden door het virus. In de Canadese trial kreeg iedere deelnemer – verdoofd door een ruggenmergprik, waardoor ze er niets van voelden – zestig injecties in de beenspieren. “Het lijkt erger dan het is”, zegt Kastelein. “Door die verdoving valt het allemaal wel mee. De mensen gaan de volgende dag fluitend naar huis. Hoewel we de patiënten nog maar drie jaar volgen, lijkt het erop dat ze lange tijd niet meer geprikt hoeven te worden. De spiercellen die LPL zijn gaan produceren, blijven dat doen.”

Achterdocht

Het virus dat AMT ontwikkelde voor het afleveren van het LPL-gen, voelt zich prima thuis in spierweefsel. Dat schept mogelijkheden voor therapieën tegen andere aandoeningen. Zo richt het Amsterdamse bedrijf zich ook op hemofilie (een ziekte waarbij problemen optreden met de bloedstolling) en de erfelijke ziekte van Duchenne, waarbij de spieren steeds verder aangetast raken vanwege het ontbreken van een bepaald eiwit.

Maar Kastelein wil voorlopig niet verder kijken dan LPL-deficiëntie. ‘Je vindt geen investeerders voor een bredere toepassing van de gentherapie zolang deze behandeling nog niet is goedgekeurd.’ Het is nu wachten op het fiat van de Europese registratie-autoriteit EMA. Als die akkoord gaat, is de eerste beschikbare gentherapie in Europa een feit.

Het comité dat dit najaar besluit over gentherapie voor LPL-deficiëntie heeft nooit eerder een gentherapiedossier voor zijn kiezen gekregen.

Dit najaar treedt Kastelein op als getuige-deskundige tijdens een hoorzitting van de EMA, in de maanden daarna moet de beslissing vallen. Erg spannend, want het comité dat de aanvraag behandelt, heeft nog niet eerder een gentherapiedossier voor zijn kiezen gekregen.

“Terwijl deze behandeling alles in zich heeft om te worden geregistreerd”, stelt Kastelein. “Voor de aandoening bestaan geen medicijnen, het leven van de patiënten is een hel en je hebt gemakkelijk toegang tot de plek waar het virus terecht moet komen. De behandeling zelf is financieel goed op te vangen.”

Bovendien doorloopt de therapie de procedure voor een weesgeneesmiddel; die is soepeler dan voor andere behandelingen omdat je bij een zeldzame ziekte nu eenmaal geen studies kunt uitvoeren met grote groepen patiënten. Kastelein schat het aantal mensen met LPL-deficiëntie in Nederland zo rond de dertig.

Hoe kijkt de hoogleraar terug op de lange weg die de gentherapie voor deze aandoening heeft afgelegd? Wat was het moeilijkste aan het hele proces? Kastelein hoeft niet lang na te denken: “Ik had de meeste moeite met de bureaucratie en de achterdocht ten opzichte van gentherapie in Nederland. De ondoorzichtigheid en het ongelooflijk trage tempo van de commissies die hiermee te maken hebben. Alsof ze er zijn om het jou moeilijk te maken. Ik ben bang dat dat niet zal verbeteren.”

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine, en hoort bij het thema Ziekten genezen op Biotechnologie.nl.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 01 september 2011

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.