Je leest:

Vet bestuderen om suiker te begrijpen

Vet bestuderen om suiker te begrijpen

Type 2 diabetes gaat gepaard met een chronische ontsteking van de lever, en met leververvetting. Maar hoe zit die driehoeksverhouding precies in elkaar? Vidi-winnaar Peter Voshol gaat het uitzoeken.‘We weten nog veel te weinig van het vetmetabolisme’.

Vetstapeling

Leververvetting en type 2 diabetes. Er is een relatie tussen, dat is bekend. Ook is sinds kort bekend dat een ontstekingsreactie in de lever een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van zowel insulineresistentie als vetstapeling in de lever en een verstoring van het vetmetabolisme in het hele lichaam. Maar hoe ligt de relatie precies? Is de leververvetting een gevolg van de insulineresistentie, of heeft de ontsteking ook een directe invloed op het vetmetabolisme, los van de insuline-effecten?

Niche

Dr. Peter Voshol, in het LUMC als biomedicus verbonden aan de afdeling endocrinologie van prof.dr. Hans Romijn en prof.dr. Louis Havekes, gaat het de komende jaren haarfijn uitzoeken op moleculair niveau. Hij kreeg er niet alleen een Vidi-subsidie voor, bedoeld om onderzoekers de kans te geven een eigen niche te vormen binnen een onderzoeksinstelling, maar daarbovenop nog een Career Development Grant van het Diabetes Fonds. Samen goed voor 9.5 ton.

Dr. Peter Voshol: ‘Men denkt nu dat je door die ontsteking eerst insulineresistentie krijgt, en dat er vervolgens van alles mis gaat met je vetmetabolisme. Maar het kan best zijn dat er twee verschillende mechanismen aan het werk zijn.’

Metabool syndroom

Voshol: ‘Type 2 Diabetes, ongevoeligheid voor insuline, was vroeger een soort ouderdomsziekte. Maar toen begon steeds meer op te vallen dat dikke mensen het ook kregen, en op jongere leeftijd. Daarnaast kregen die mensen andere problemen, zoals een te hoog cholesterolgehalte en hogere vetwaarden in het bloed. In de jaren negentig is daar een naam voor bedacht: het metabole syndroom. In die tijd viel het ook op dat ’vet’ daar als een soort rode draad doorheen liep: de mensen waren te dik, hun cholesterol ging omhoog, de vetwaarden in het bloed waren verhoogd – allemaal vet. Eind jaren negentig is er dan ook veel onderzoek gedaan naar de rol van vetzuren bij type 2 diabetes.’

Ontsteking

Voor een belangrijke doorbraak in het onderzoek naar type 2 diabetes zorgden onderzoekers van het Joslin Diabetes Center in Boston, een onderdeel van Harvard Medical School. Zij ontdekten dat bij mensen met flink overgewicht een ontstekingsreactie in de lever optrad, die volgens hen de missing link moest zijn tussen overgewicht en type 2 diabetes. Met een transgene muis, waarin de ontstekingsreactie aan en uit kon worden gezet, lieten ze zien dat insulineresistentie inderdaad afhankelijk was van de aanwezigheid van die ontstekingsreactie. Zonder die ontsteking trad geen insulineresistentie op, hoe dik de muizen ook waren.

Aspirine

Voshol: ‘Bij een ontsteking denk je natuurlijk meteen aan de reactie van het lichaam op een infectie door een virus of bacteriën. Maar hier gaat het om een steriele infectie, niet geïnitieerd door een virus of bacterie. Maar op cellulair niveau is er bijna geen onderscheid te maken. Het eiwit dat deze ontsteking ontketent, is NF-kB. Dat is hetzelfde eiwit dat een ontstekingsreactie in werking zet als je iemand injecteert met bacteriën. Net als bij een infectie denken de cellen: er is iets raars aan de hand, en wij gaan daar wat tegen doen. Alleen, in dit geval houden ze er niet meer mee op.’ De ontdekking was ook voor de kliniek meteen heel belangrijk, want hij bood de mogelijkheid in klinische trials de ouderwetse ontstekingsremmer aspirine in te gaan zetten tegen insulineresistentie. Voshol: ‘In hoge doseringen blijkt dat goed te werken.’

Samenwerking

Voshol hoorde van de ontdekking op een congres, en was meteen zeer geïnteresseerd. Hij hield zich bezig met de lever, en had ook gezien dat vet daar niet goed voor was. En dat een lever waarin te veel vet binnenkwam niet meer op insuline reageerde. Ook hij wilde weten waardoor dat kwam. ‘Vet zelf doet niet veel, dus er moet iets ingrijpen. Dat iets bleek dus een ontsteking te zijn.’ Reden genoeg voor hem om de samenwerking te zoeken met het Diabetes Center in Boston. Een samenwerking die een blijvend karakter kreeg; een belangrijk deel van Voshols onderzoek zal in Boston plaatsvinden.

Onafhankelijk

Wat hem echter nog niet lekker zat was de precieze relatie tussen ontstekingsreactie, insulineresistentie en het vetmetabolisme. Voshol: ‘Men denkt nu: Je krijgt door die ontsteking eerst insulineresistentie, en vervolgens gaat er van alles mis met je vetmetabolisme. Maar het kan best zijn dat er twee verschillende mechanismen aan het werk zijn. Het is wel duidelijk dat insulineresistentie inderdaad iets met het vetmetabolisme doet, maar we zien ook dat diabetespatiënten die hun glucose aardig onder controle hebben, hun vet helemaal niet altijd onder controle hebben. Bovendien: aspirine heeft niet alleen een gunstig effect op het glucosemetabolisme maar ook, en zelfs iets sneller, op het vetmetabolisme. We willen dus weten wat die ontsteking direct met het vetmetabolisme doet, onafhankelijk van de insulineresistentie.’

Insulineresistente muizen

Voshol: ‘Wij denken dat die ontstekingsreactie ook direct kan leiden tot vervetting. Je ziet het in de muizen uit Boston waarin de ontstekingsreactie altijd aan staat. Daarin staan ook de vetgenen aan. En als je het ontstekingsmechanisme uitzet gaan ook de vetgenen uit.’ Om de gevolgen voor het vetmetabolisme volledig onafhankelijk van variatie in de insulineopname te bestuderen, gaat Voshol muizen zo manipuleren dat hun lever altijd ongevoelig is voor insuline. Die muizen gaat hij vervolgens kruisen met twee extremen: met muizen waarin de ontstekingsreactie standaard aan staat, en met muizen waarin die ontstekingsreactie standaard wordt onderdrukt.

Sleuteleiwitje

Voshol: ‘En dan gaan we kijken: hoe komt het vet in het bloed en hoe gaat het er weer uit? Hoe is het gesteld met het vet in de lever? Ook gaan we de muizen een hoog vetdieet geven. Wat zien we als we vervolgens de ontsteking in de lever acuut uitzetten. Zien we dan verbetering? En zien we een aantal genen veranderen waarvan we weten dat ze te maken hebben met het vetmetabolisme? Welk sleuteleiwitje geeft de effecten? Om welk gen gaat het? We willen het allemaal weten. Want we weten, ondanks de vethype, nog veel te weinig van het vetmetabolisme.’

Leverbiopten

Voshol: ‘Dit gaat allemaal over muizen. Maar gebeurt in mensen hetzelfde? Want daar gaat het uiteindelijk om. We willen suikerziekte beter begrijpen en behandelen. Daarom gaan we in de laatste periode van ons onderzoek, ook leverbiopten van patiënten bekijken. Zie je verschillen in het vetmetabolisme tussen diabetespatiënten die met aspirine behandeld zijn en patiënten die niet behandeld zijn? Of in patiënten die wel heel dik zijn, maar nog geen diabetes hebben?’

Polypil

Niet alleen insulineresistentie blijkt te maken te hebben met een ontstekingsreactie, hetzelfde is de afgelopen jaren aangetoond voor atherosclerose, de aderverkalking die verantwoordelijk is voor hersen- en hartinfarcten. Daarbij is sprake van een permanente ontsteking van de vaatwand. Vallen de grenzen tussen de medische specialismen zo langzamerhand niet weg? Voshol: ‘De overeenkomsten worden in ieder geval groter. De mechanismen in het lichaam blijken op elkaar te lijken. Ontstekingen spelen een rol bij atherosclerose, en ook bij diabetes. En het vetmetabolisme blijkt overal belangrijk voor te zijn. Misschien is er inderdaad zo’n polypil nodig, die algemene mechanismen aanpakt. Hoewel ik persoonlijk toch meer heil zie in fruit en groente eten, bewegen en niet roken.’

Dit artikel is een publicatie van Universiteit Leiden.
© Universiteit Leiden, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 21 augustus 2006

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.