Ziekteverwekkers proberen in het lichaam continu het immuunsysteem te omzeilen. Hiervoor hebben ze allerlei trucs bedacht. Wetenschappers zijn daar gelukkig ook goed in. De onderzoeksgroepen van prof. dr. Jacques Neefjes (NKI), prof. dr. Tom Ottenhoff (Infectieziekten en Immunohematologie) en prof. dr. Hermen Overkleeft (Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek) ontrafelden allereerst de manier waarop sommige bacteriën het immuunsysteem te slim af zijn.

Blaasjes

Bacteriën zoals de veroorzaker van tuberculose ( Mycobacterium tuberculosis) en Salmonella, de boosdoener bij veel voedselinfecties, verschuilen zich in cellen van hun gastheer in een apart compartiment of blaasje. Een geïnfecteerde gastheercel zal zo’n blaasje met bacteriën normaal laten fuseren met een blaasje met afbraakenzymen. De bacterie werkt zijn eigen ondergang echter actief tegen, zo ontdekten de onderzoekers. Hij activeert in de gastheercel namelijk het eiwit PKB/AKT1, dat de fusie van de twee blaasjes voorkomt.

“Bacteriën die in cellen verstopt zitten zijn vaak ongevoelig voor antibiotica”, vertelt Ottenhoff. “Ze zijn daarom niet weg te krijgen, maar je hebt er meestal ook geen last van: ze delen zich namelijk niet. Bij een klein deel van de geïnfecteerde mensen – ongeveer 5 à 10 procent – zal de infectie echter later toch weer actief worden. En als je TNF-remmers gebruikt, of met HIV geïnfecteerd bent, kan dat versneld gebeuren. Het zou dus mooi zijn als je de bacteriën kunt opruimen.”

Eiwitten injecteren

De onderzoekers probeerden de sabotage van verschillende bacteriën te dwarsbomen. Promovenda Marije Marsman manipuleerde PKB/AKT1 in besmette cellen door het injecteren van speciale eiwitten. Dit bleef niet zonder effect: de blaasjes met de bacteriën werden onverbiddelijk afgevoerd naar de compartimenten met afbraakenzymen. Neefjes: “Dat experiment toont aan dat het in principe mogelijk is om bacteriën die zich in de cel verschuilen om zeep te helpen. Maar voor patiënten heb je hier natuurlijk niets aan, want het is ondoenlijk om met een dun naaldje in iedere geïnfecteerde cel te gaan.”

De promovenda liet zich niet uit het veld slaan en zocht in de bibliotheek naar chemische stoffen die PKB/AKT1 in de cel zouden kunnen blokkeren. Ze kwam uit bij zogenaamde kinase-remmers. Kinases, waaronder PKB/AKT1, zijn boodschapperstoffen in de cel met een heel scala aan taken: van celdeling tot celdood. Kinase-remmers zijn kleine moleculen die kinases uitschakelen. Zo zouden ze ontspoorde processen in de cel dus weer op het goede pad kunnen brengen.

Nadeel is dat remmers van kinases meestal niet specifiek zijn. “Er zijn zo’n 680 kinases in de cel en die moeten natuurlijk niet allemaal geremd worden”, vertelt organisch chemicus Overkleeft. “Een specifieke kinaseremmer maken is waarschijnlijk een utopie. Dat is ook niet nodig, zolang het remt wat het moet remmen en niet voor ernstige bijwerkingen zorgt.” Overkleeft ging uit van een werkende kinase-remmer en maakte daar zo’n vijftig varianten van door kleine chemische veranderingen aan te brengen. Deze werden bij Neefjes onderzocht op activiteit en specificiteit. “Je wilt een kinase-remmer die zo actief én zo specifiek mogelijk is.”

Patent aangevraagd

Dr. Nigel Savage, postdoc in het lab van Ottenhoff, testte de kinase-remmers vervolgens in proefdieren en menselijke cellen. Ze vertraagden duidelijk de Salmonella-infectie, en ook de tuberculose-infectie verliep langzamer. De muizen gingen nog wel dood, maar duidelijk later. Overkleeft: “Dat geeft aan dat er nog wat te optimaliseren valt.” De onderzoekers hopen dat een farmaceutisch bedrijf dat wil gaan doen. Neefjes: “Wij hebben nu een patent aangevraagd op deze kinase-remmers en het gebruik bij infectieziekten. Maar de signaalroute rond het enzym PKB/AKT1 is al langer in beeld, namelijk bij kanker. Tussen de 40 en 60 procent van de menselijke tumoren heeft dit enzym ‘aan’ staan.”

Kankercellen maken blijkbaar vaak gebruik van dezelfde signaalroute in de cel om in leven te blijven en te delen als bacteriën, vertelt Neefjes. “Tumoren in de galblaas komen in het Westen nauwelijks voor, maar wel in gebieden waar tyfus heerst, zoals in India en Zuid- Amerika. Door antibiotica genezen mensen wel, maar de bacterie blijft vaak hangen in de galblaasgangen. Daar activeert het continu PKB/AKT1 om in leven te blijven. Maar omdat dit ook een route is die kanker kan veroorzaken, hebben voormalige tyfuspatiënten een tien keer zo grote kans op galblaastumoren.”

Steeds vaker resistent

De nieuwe bacteriedodende middelen die mogelijk uit dit onderzoek gaan voortkomen zijn zeer welkom. Steeds vaker duiken er bacteriën op die resistent zijn tegen bijna alle gangbare antibiotica. “De afgelopen veertig jaar zijn er helemaal geen nieuwe medicijnen tegen TBC ontwikkeld, en we hebben nieuwe middelen heel hard nodig in de strijd tegen multi-drug resistent, en nu zelfs ook extensively drug resistenttuberculosestammen”, waarschuwt Ottenhoff. “De farmaceutische industrie maakt liever antidepressiva dan antibiotica, al begint dat nu een beetje te veranderen”, aldus Overkleeft. Als de nu gevonden kinase-remmers leiden tot nieuwe antibiotica, zullen bacteriën daar een harde dobber aan hebben, verwachten de onderzoekers. Dat komt omdat kinase-remmers zich richten op stoffen die de gastheercel aanmaakt en niet op stoffen van de bacterie. Overkleeft: “Normaal kan een bacterie makkelijk wat veranderen, zodat het antibioticum niet meer werkt. Maar met remmers gericht op kinases van de gastheer zal dat een stuk lastiger zijn dan met een stof die zich direct op de bacterie richt. Of hij moet iets gaan maken dat het wegvangt, maar dat zal minder snel gebeuren.”

Grootschalig aanpakken

Er is dus alle reden voor enthousiasme. Ottenhoff: “Dit is de allereerste succesvolle bevinding vanuit een totaal andere aanpak.” Hij ziet voor de farmaceutische industrie een aanvullende rol weggelegd. “Farmaceuten ontbreekt het vaak aan een structuur voor creatieve research, terwijl academische instellingen die wel hebben. Maar die hebben meestal geen middelen om zaken grootschalig aan te pakken, terwijl farmaceutische bedrijven dat juist zeer goed kunnen. Zij kunnen bijvoorbeeld grote hoeveelheden kinase-remmers screenen op antibacteriële werking.” Overkleeft: “Wij hebben nu vijftig hoogwaardige kinase-remmers, maar farmaceutische bedrijven hebben er veel meer, vanuit het onderzoek naar de rol van kinases in menselijke tumoren. De kans is groot dat er tussen deze moleculen nieuwe interessante kandidaten zitten.”

Er is nog veel onderzoek nodig voordat kinase- remmers als medicijn tegen infecties ingezet kunnen worden. Een van de vragen die openstaan, is tegen welke bacteriën deze stoffen werkzaam zijn. Nu is er gekeken naar ziekteverwekkers die zich echt in de gastheercel verschansen. Maar er zijn heel veel andere bacteriën die een korte tijd in de cellen van hun gastheer verblijven. Misschien werken kinase- remmers ook daartegen, denkt Neefjes. “De kans is ook zeer groot dat er bij de mens nog aantrekkelijker aangrijpingspunten blijken te zijn dan PKB/AKT1 om infectieziekten te behandelen. We staan nog maar aan het begin.”