Ons lichaam zit vol met eiwitten; belangrijke moleculen die uiteenlopende functies vervullen. Eiwitten ontstaan niet vanzelf, maar worden aangemaakt in onze cellen. De structuur van elk eiwit ligt gecodeerd opgeslagen op erfelijk materiaal (DNA) in de celkern. Om die code af te kunnen lezen, moet het DNA eerst vertaald worden naar boodschapper-RNA. Dat boodschapper-RNA verplaatst zich van de celkern naar het cytoplasma en bindt zich daar aan een ribosoom. Het ribosoom leest de informatie van het boodschapper-RNA af en vormt zo een keten van aminozuren. Die keten van aminozuren belandt vervolgens in het endoplasmatisch reticulum (ER) en wordt daar op zo’n manier gevouwen dat een functioneel eiwit ontstaat.

Koeien kunnen last krijgen van een ziekte die sterk lijkt op Creutzfeldt-Jakob: gekkekoeienziekte (of BSE).

Wikimedia Commons

Ravage in het brein

De vorming van eiwitten is een vrij complex proces en gaat dus ook lang niet altijd goed. Met name het opvouwen van de aangemaakte aminozuurketens wil nog weleens mislukken. En dat is vervelend, want verkeerd gevouwen eiwitten kunnen behoorlijke schade aanrichten in cellen. Een goed voorbeeld is de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Daarbij wordt een eiwit dat normaal gesproken nuttige functies vervult in de hersenen omgevormd tot een exemplaar dat een ravage aanricht in het brein. Het omgevormde eiwit kan normale eiwitten in zijn buurt zelfs dwingen om ook de abnormale structuur aan te nemen en zo nog meer schade aan te richten.

Creutzfeldt-Jakob is een zeer zeldzame ziekte; slechts twee op de miljoen mensen krijgen ermee te maken. Als er zo makkelijk iets fout kan gaan tijdens de vorming van eiwitten hoe komt het dan dat dergelijke ziekten maar zo weinig voorkomen? Dat komt doordat cellen verschillende systemen hebben om zich tegen hun eigen mislukte eiwitproducten te beschermen. Dankzij genetisch en biochemisch onderzoek aan het modelsysteem bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) en verschillende metazoa beginnen wetenschappers steeds beter te begrijpen hoe die bescherming in elkaar zit.

Gevouwen eiwit.

Wikimedia Commons

Het vouwen van eiwitten in het ER gaat erg langzaam – een gistcel heeft ongeveer dertig minuten nodig om één eiwit te vouwen – en is nogal inefficiënt. Omdat het vaak fout gaat, moet de cel voortdurend het aanbod van opgevouwen eiwitten in de gaten houden. Is een eiwit verkeerd gevouwen, dan wordt deze van het ER naar het cytosol van de cel verplaatst. In het cytosol zitten grote eiwitcomplexen (proteasomen) die de mislukte eiwitproducten afbreken. De centrale organisatoren van dit systeem zijn E3 ubiquitine ligases.

Kapers op de kust

Bepaalde virussen kunnen het systeem dat verkeerd gevouwen eiwitten onschadelijk maakt kapen. Een voorbeeld is het humaan cytomegalovirus. Dat virus zorgt ervoor dat goed gevouwen detectiemoleculen van het afweersysteem (MHC-eiwitten) direct worden afgevoerd naar de E3 ligase complexen en daar een vlaggejte krijgen om te worden afgebroken. Op die manier kan het afweersysteem het cytomegalovirus niet herkennen en kan het virus rustig zijn gang gaan.

Het cytomegalovirus is familie van de herpes virussen.

Dr. Erskine Palmer voor Centers for Disease Control and Prevention (CDC) via CC0

Dr. Erskine Palmer voor Centers for Disease Control and Prevention (CDC) via CC0

Vlaggetje

E3 ubiquitine ligases zijn complexen die het kleine eiwit ubiquitine koppelen aan verkeerd gevouwen eiwitten die afgebroken moeten worden. Zo krijgen mislukte eiwitproducten als het ware een vlaggetje zodat andere moleculen in het systeem weten dat ze afgevoerd moeten worden naar het cytosol. E3 ligases kunnen alleen opereren, maar plakken dan een vlaggetje op vrijwel ieder eiwit dat voorbij komt. Dat is natuurlijk niet de bedoeling en daarom zijn de ligases altijd gekoppeld aan adaptor eiwitten. Dat zijn als het ware de ogen van het verdedigingssysteem van de cel. Adaptor eiwitten binden aan een verkeerd gevouwen eiwit op basis van zijn structuur en zorgen er zo voor dat alleen mislukte eiwitproducten een vlaggetje krijgen.

Naast de E3 ligase complexen is er nog een ander systeem actief dat de schade van verkeerd gevouwen eiwitten probeert te beperken. Dat systeem houdt de condities in het ER voortdurend scherp in de gaten. Als de ubiquitine ligase complexen overstelpt raken met verkeerd gevouwen eiwitten gaat er ergens iets niet goed. E3 ligases kunnen een grote stroom van verkeerd gevouwen eiwitten niet aan en dus hopen die eiwitten zich op in het ER. Het tweede beschermende systeem van cellen probeert in eerste instantie om de productie van nieuwe (en mogelijk weer verkeerd gevouwen) eiwitten te remmen. Pas als die maatregel binnen een bepaalde tijd geen effect heeft, gaat het systeem over tot geprogrammeerde celdood (apoptose).

Ondanks de kennis die er inmiddels is over de manier waarop cellen omgaan met verkeerd gevouwen eiwitten, blijven er toch nog verschillende vragen onbeantwoord. Hoe wordt het aantal verkeerd gevouwen eiwitten in het ER bijvoorbeeld precies gemeten? En hoe worden genen die de productie van verkeerd gevouwen eiwitten moeten stopzetten geactiveerd? Pas als wetenschappers ook die vragen kunnen beantwoorden, is het wellicht mogelijk om de kennis om te zetten in een therapie tegen ziekten als Creutzfeldt-Jakob.

Zie ook:

Eiwitten vouwen – the game (Kennsilinkartikel) Sneller model voor eiwitvouwen (Marco van Kerkhoven) Prijs voor onderzoek naar eiwitvouwing (Bionieuws)