Je leest:

Verbouwen voor beter nageslacht

Verbouwen voor beter nageslacht

Auteur: | 11 februari 2010

Het Y-chromosoom gaat voortdurend op de schop, blijkt uit een recent artikel in het gezaghebbende Nature. Daarin vergelijken onderzoekers van drie Amerikaanse topinstituten en het AMC het menselijk Y-chromosoom met dat van de chimpansee. Dé rode draad in de evolutie van het mannelijk geslachtschromosoom: wholesale renovation. Anders gezegd, de man is al heel lang bezig met verbouwen voor beter nageslacht. Dat genetisch klussen werpt wellicht ook nieuw licht op mannelijke onvruchtbaarheid.

Ooit bestonden er geen geslachtschromosomen, vertelt één van de twee Nederlandse auteurs van het Nature-artikel, hoogleraar Humane Voortplantingsbiologie Sjoerd Repping. ’Honderden miljoenen jaren geleden had iedereen twee X-chromosomen, of in elk geval twee identieke geslachtschromosomen. Sekse werd bepaald door omgevingsfactoren. Dat is trouwens nog steeds het geval bij bepaalde diersoorten. Bij de krokodil bijvoorbeeld, is de temperatuur waarop de eieren zich ontwikkelen cruciaal. Hoge temperaturen zorgen voor mannetjes, lagere voor vrouwtjes.’

Bij de krokodil wordt sekse bepaald door omgevingsfactoren. Bij een hoge temperatuur worden er voornamelijk mannetjes geboren, bij een lagere temperatuur vooral vrouwtjes.
Adam Jones, Wikimedia Commons

Later in de evolutie ontstonden geslachtschromosomen. X en Y, zoals we die kennen in onder andere muis, aap en mens, maar ook andere varianten. Neem de kip. Die beschikt in plaats van X en Y over Z en W; bovendien is het bij die diersoort de man, de haan, die homozygoot is (ZZ), terwijl de vrouwelijke kip juist twee verschillende geslachtschromosomen heeft (ZW). ‘In de loop van de evolutie zijn meerdere systemen ontstaan’, concludeert Repping, ‘maar in alle gevallen gaat het erom de geslachtsbepaling niet aan de omgeving over te laten. Dat maakt een diersoort immers kwetsbaar. Sommige wetenschappers denken zelfs dat dinosaurussen zijn uitgestorven omdat hun nageslacht werd beïnvloed door omgevingstemperatuur. De beroemde meteorietinslag zou niet zozeer voor minder zuurstof of voedseltekorten hebben gezorgd, maar voor kou. Daardoor werden alleen nog maar vrouwtjes geboren, en na verloop van tijd betekende dat: exit dino’s.’

Mannengenen

Goed, er kwamen dus verschillende geslachtschromosomen. Maar hoe ging dat moleculair gezien in z’n werk? Repping: ‘Het begon allemaal met het ontstaan van het SRY-gen, de “hoofdschakelaar van het man-worden”. Een genetische switch, die ervoor zorgt dat een embryo in de baarmoeder zich in mannelijke richting ontwikkelt.’

Een X-chromosoom met dat nieuwe SRY-gen erop: zo moet Y ooit begonnen zijn. Maar in de loop der tijd volgden uiteraard meer aanpassingen. Saskia van Daalen, de tweede Nederlandse auteur van het Nature-artikel en net als Repping verbonden aan het Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde: ‘Er werd het één en ander geloosd: X-ballast, oftewel stukken van het oorspronkelijke X-chromosoom die voor de man niet van wezenlijk belang waren. Alleen X-genen die echt noodzakelijk zijn voor overleving, en die je dus maar beter in tweevoud kunt hebben, bleven over – de zogenaamde X-gedegenereerde genen op het Y-chromosoom. Daarnaast kwam er erfelijk materiaal bij, met name genen die betrokken zijn bij spermaproductie. Echte “mannengenen”, die zich bevinden op de Male Specific Region van het Y-chromosoom (het MSY).’

Het SRY-gen is de “hoofdschakelaar van het man-worden”. Dit gen zorgt ervoor dat een embryo in de baarmoeder zich in mannelijke richting ontwikkelt.

In de vergelijking van mens en chimpansee stond dat MSY centraal. Repping: ‘Het genoom van die twee – evolutionair gezien nauw verwante – soorten is vrijwel identiek. Dat geldt ook voor genen op het Y-chromosoom; die komen voor 98 procent overeen. Tenminste: als je kijkt naar homologe sequenties, stukjes DNA bij mens en chimpansee die afstammen van een gemeenschappelijk vooroudergen. Vooral bij gedegenereerde X-genen is de overlap enorm. Maar het Y-chromosoom van mens en chimpansee bevat ook niet-homoloog DNA (waarvoor dus geen gemeenschappelijk oergen is aan te wijzen). Zo’n dertig procent wijkt af. Op het Y van de chimpansee bevinden zich, met andere woorden, heel wat sequenties die op het Y van de mens niet zijn terug te vinden, en omgekeerd.’

Om wat voor verschillen gaat het? Het Y-chromosoom van de chimpansee is kleiner en simpeler dan dat van ons. Van de X-gedegenereerde genen ontbreekt een kwart (vier van de zestien), bij de genen die betrokken zijn bij de aanmaak van zaadcellen is het verlies nog groter. De menselijke man heeft er zestig, de chimpanseeman maar vijfentwintig. Bovendien verdwenen niet alleen individuele genen maar ook hele genfamilies: de zaadproductie van de mens wordt geregeld door negen genclusters, de chimpansee heeft daar nog maar zes van over. En dan zijn we er nog niet. Ook het aantal kopieën van een gen bij mens of aap kan binnen die overgebleven zes families aanzienlijk verschillen.

Doe-het-zelf-kit

Hoe zijn die verschillen ontstaan? Volgens de onderzoekers zijn er vier oorzaken. Om te beginnen de beperkte reparatiemogelijkheden binnen het chromosoom. Repping: ‘Alle andere chromosomen komen in paren. Er is dus een blauwdruk voorhanden van hoe het chromosoom eruit hoort te zien, en fouten kunnen hersteld worden met behulp van DNA op het “tweeling-chromosoom”. Y ontbeert zo’n partner, en daardoor kunnen veranderingen niet zomaar ongedaan worden gemaakt. Nee, helemaal onmogelijk is repareren niet. Y kan zichzelf namelijk herstellen via een soort ingebouwde doe-het-zelf-kit in de vorm van repeterende DNA-elementen. Hoe dat werkt? Een sequentie als bijvoorbeeld AACT wordt herhaald als AACT…AACT of (in omgekeerde volgorde) als AACT…TCAA. De extra elementen dienen als reservemateriaal voor herstelwerkzaamheden. Handig, maar het loopt ook regelmatig fout: stukken DNA die per ongeluk worden weggeknipt of extra toegevoegd. En omdat de blauwdruk ontbreekt, zullen die fouten – als ze tenminste niet levensbedreigend zijn – ongecorrigeerd worden doorgegeven aan volgende generaties. Langzaam verandert zo het chromosoom.’

Het Y-chromosoom van de chimpansee is kleiner en simpeler dan dat van de mens. Alles wat niet direct betrokken is bij de aanmaak van goed zaad, is bij de chimpansee geschrapt.
Wikimedia Commons

De tweede oorzaak noemt men in jargon genetic hitchhiking: het toevallig ‘meehobbelen’ van een stukje DNA met een ander stukje DNA, waardoor het zich kan meeverplaatsen of meevermenigvuldigen.

Oorzaak drie: selectiedruk. ‘Chimpansees zijn ontzettend vruchtbaar’, legt Repping uit. ‘Alles is gericht op de productie van sperma. Moet ook wel. Als man kun je prima overleven met wat minder goed zaad dan de buurman, maar voor chimpansees geldt dat niet. Alleen met extreem goed sperma maken zij kans hun genen te verspreiden. Juist daarom liggen er minder genen op het Y-chromosoom. Alles wat niet direct betrokken is bij de aanmaak van goed zaad is geschrapt, weggevallen. Het menselijk PRY-gen ontbreekt bijvoorbeeld. Dat kan erop wijzen dat dit gen de spermaproductie afremt.’

Tenslotte is er nog het paargedrag – onlosmakelijk verbonden met selectiedruk. Van Daalen: ‘Chimpansees zijn veel polygamer dan de mens. Een geslachtsrijp vrouwtje in haar vruchtbare periode wordt door meerdere mannetjes bevrucht. De aap met het beste zaad wint, wie een kleine afwijking in zijn sperma heeft is het haasje. Nee, dan onze menselijke matingstrategie. Seriële monogamie, behoorlijk stabiele paarrelaties, veel minder competitie tussen mannen. Een tikkeltje minder vruchtbaar? Dan is je vrouw misschien niet binnen twee maanden zwanger maar binnen twee jaar. Dat betekent zeker niet dat je chromosomen dreigen uit te sterven.’

Ampulletje met chimpanseecellen

Interessant natuurlijk, maar wat heeft een instelling als het AMC aan deze kennis? Hoe en waarom waren we eigenlijk bij dit onderzoek betrokken? We beginnen met het hoe. ‘Niet meer dan drie zinnen in Nature zijn terug te voeren op onze bijdrage’, stelt Van Daalen, ‘maar die vertegenwoordigen wel twee jaar werk. We deden mee vanwege onze ervaring met FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), een techniek waarbij chromosomen of chromosoomdelen aangekleurd worden om ze vervolgens onder de fluorescentiemicrosoop te kunnen bestuderen. Met FISH bepalen we het aantal en de volgorde van deze chromosoomdelen. Zeer arbeidsintensief en in dit geval extra lastig omdat het om een bedreigde diersoort ging. Eén ampulletje met chimpanseecellen moest de oceaan over, maar dat heeft ons zo’n negen maanden papierwerk gekost!’

X-chromosoom (links) en Y-chromosoom (rechts).
Wikimedia Commons, vrijgegeven in het publieke domein

Dan het waarom. Repping: ‘Al jaren is mannelijke onvruchtbaarheid een speerpunt binnen ons onderzoek. Deze studie levert nieuwe aanknopingspunten. Niet alleen de verschillen tussen mens en aap zijn interessant, ook de overeenkomsten. Neem het DAZ-gen. Daarvan weten we dat het betrokken is bij spermaproductie. Nul kopieën betekent onvruchtbaarheid, met twee kopieën ben je als man verminderd vruchtbaar. De gemiddelde man heeft er dan ook vier, net als – weten we nu – de chimpansee. Maar stel dat je als man zes of nog meer DAZ-genen zou hebben? Ben je dan nóg vruchtbaarder? Of is sprake van een optimaal aantal – niet te weinig, maar ook niet te veel? Op die vraag zoeken we bijvoorbeeld een antwoord.’

In de evolutie, herhaalt Repping nog maar eens, draait het allemaal om nageslacht. ‘Hoe vergroot je de kans op het krijgen van kinderen? Dat kun je op verschillende manieren doen. Een alfamannetje zet misschien in op spierkracht, een gewone chimpansee op heel veel zaad, een moderne homo sapiens-man wellicht op zorgzaamheid. Maar sommige mannen hebben de pech dat ze, om veelal nog onduidelijke redenen, heel weinig of zelfs helemaal geen zaadcellen produceren. Die mannen komen naar ons Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde voor geassisteerde voortplanting.’

Nee, moet hij toegeven, ‘voorlopig leveren onze bevindingen geen nieuwe behandelingen op, hooguit op termijn wat betere diagnostiek. Maar er is één troost: het Y-chromosoom, zo is onomstotelijk vastgesteld, was en is in beweging. De evolutie gaat dóór. En dat is goed nieuws. Het valt immers beslist niet uit te sluiten dat genetische foutjes die leiden tot verminderde vruchtbaarheid, binnen een paar generaties ook vanzelf weer zijn hersteld.’ Want het Y-chromosoom blijft voorlopig nog wel even under construction.

Zie ook

De Y blijft erbij (LUMC) Einde van het Y (Bionieuws) Als het Y-chromosoom de hand aan zichzelf slaat (AMC Magazine) Mensheid verdwijnt niet: mannelijk Y-chromosoom blijft (Elsevier)

Dit artikel is een publicatie van AMC Magazine.
© AMC Magazine, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 11 februari 2010

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.