Je leest:

Veilig of werkzaam

Veilig of werkzaam

Op zoek naar het ideale evenwicht

Geneesmiddelen hebben zowel een positieve werking als een negatief effect – de bijwerking. Commissies die medicijnen beoordelen zoeken het meest ideale evenwicht tussen die twee aspecten.

Geneesmiddelen hebben zowel een positieve werking als een negatief effect – de bijwerking. Commissies die medicijnen beoordelen zoeken het meest ideale evenwicht tussen die twee aspecten. Dat is een lastige afweging, die zich moeilijk in strakke regels laat vangen. Het hangt bijvoorbeeld van de toepassing van een geneesmiddel af. Is dat een medicijn voor hoofdpijn of teenschimmel of een middel tegen kanker of hemofilie?

Ernstig zieke patiënten accepteren vaak meer risico op bijwerkingen omdat de dood dikwijls hun enige alternatief is. Hoewel geneesmiddelen veilig zijn, realiseren mensen zich vaak onvoldoende wat de risico’s zijn en artsen informeren daarover onvoldoende. Wie een bijsluiter leest, slaat soms de schrik om het hart. Maar wie leest nou de bijsluiter? Dat kunt u beter wel doen, is het advies.

Een medicijn moet niet alleen werken tegen de aandoening waarvoor het is bedoeld, het moet ook veilig zijn. Omdat er praktisch geen geneesmiddelen bestaan die niet ook bijwerkingen hebben, gaat het dus meestal om een balans van die twee zaken. Het maken van een juiste afweging tussen de nadelen en de voordelen van een geneesmiddel (de risk-benefit assessment) valt niet mee, want de verschillende grootheden op de balans zijn niet altijd gemakkelijk met elkaar te vergelijken. Er zijn harde gegevens bij, die afkomstig zijn van gedegen wetenschappelijk onderzoek, dikwijls zijn er ook veel gegevens waarvan de onzekerheid over hun juistheid groot is.

Veel landen hebben speciale commissies voor het beoordelen van de voor- en nadelen van een geneesmiddel, op basis waarvan een geneesmiddel wordt vrijgegeven voor gebruik door patiënten. In Nederland doet het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) dat. In Europees verband is dat de geneesmiddelenbeoordelingscommissie van het EMA (European Medicines Agency) en in de Verenigde Staten beoordeelt de FDA (Food and Drug Administration) of een geneesmiddel werkzaam en veilig genoeg is voor de Amerikaanse markt.

Laboratoriumonderzoek

Voor het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel zijn uitgebreide wetenschappelijke dossiers nodig. Die beginnen natuurlijk met het aantonen van de werkzaamheid van een stof. Allereerst door wetenschappelijk onderzoek in laboratoriumtests en bij proefdieren. Daaruit moet blijken hoe het werkingsmechanisme van de stof is en of deze ook doet wat ervan wordt verwacht. Van een stof die de bloedstolling tegengaat bijvoorbeeld, moet in de reageerbuis en liefst ook in een biologisch systeem worden aangetoond dat deze inderdaad ingrijpt in het proces van bloedstolling.

Voor het ontwikkelen en testen van medicijnen zijn dierproeven noodzakelijk.

Op deze uitgebreide in vitro (in glas, in de reageerbuis bijvoorbeeld) tests volgen experimenten met proefdieren, zoals muizen – en ook wel met dieren die meer op mensen lijken, zoals apen. Die moeten aantonen dat, bijvoorbeeld in het geval van antistollingsmiddelen, de verminderde bloedstolling ook wordt opgewekt in levende organismen (in vivo). Ook moeten experimenten laten zien hoe het geneesmiddel beschikbaar komt in het lichaam en hoe het zich verdeelt over de diverse compartimenten en organen van het dier.

Daarnaast moeten experimenten aantonen of de stof schadelijk is voor proefdieren: wat is de dosering waarbij vergiftiging, kanker en schadelijke effecten voor de ongeboren vrucht optreden? Ook kijken onderzoekers naar eventuele schade aan allerlei cruciale organen en orgaansystemen, zoals hart, nieren, lever, hersenen, longen, zenuwbanen, maagdarmstelsel en bloedsomloop. Bij beoogde medicijnen die hun werk in de hersenen moeten doen, zoals middelen tegen depressie, verslaving en schizofrenie, kijkt men ook naar mogelijke veranderingen in het gedrag van de proefdieren.

Surrogaat eindpunten

Bij dit zogeheten preklinische onderzoek staan harde eindpunten die te maken hebben met het werkingsmechanisme van het medicijn centraal. In het geval van antistollingsmiddelen zijn dat bijvoorbeeld het aantal hart- en herseninfarcten, dichtslibbende bloedvaten en sterfgevallen bij proefdieren dat met het middel wordt voorkomen, of het aantal extra bloedingen en de extra sterfgevallen die juist ontstaan als bijwerking van het middel.

Ook wordt gekeken naar zogenoemde surrogaateindpunten: verschijnselen die voorafgaan aan een infarct of een bloeding en die onderdeel zijn van het biochemische en fysiologische proces waarop het medicijn ingrijpt. De onderzoekers hoeven dan niet te wachten tot het proefdier ziek wordt of dood gaat, ze kunnen al veel eerder vaststellen dat het met het dier de verkeerde kant opgaat.

Die surrogaateindpunten zijn des te belangrijker als het gaat om klinisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers en patiënten. The proof of the pudding is in the eating, zeggen onze westerburen. Want hoewel dierproeven iets kunnen zeggen over mogelijke effecten van een stof bij mensen zijn proeven met mensen noodzakelijk om te komen tot een goede afweging van de werkzaamheid en de risico’s van een potentieel geneesmiddel. Omdat vaak niet kan worden gewacht tot een patiënt overlijdt of volledig geneest, wordt in zulke studies vaak gekozen voor surrogaateindpunten die voorspellen hoe het de patiënt over een langere periode zal vergaan.

Persoonlijke beoordeling

Uiteindelijk worden alle bekende voor- en nadelen bij elkaar opgeteld en moeten de leden van de beoordelingscommissie adviseren of de balans overslaat naar toelating van het middel omdat de positieve effecten groter zijn dan de negatieve, of dat de balans naar de andere kant overslaat omdat de nadelen groter zijn en het medicijn niet op de markt moet komen. Dikwijls is er meer duidelijkheid over de werkzaamheid van een middel dan over de veiligheid ervan. Dat komt doordat de eerste fasen van de klinische studies naar medicijnen zijn ingericht op het beoordelen van hun werkzaamheid, terwijl pas in latere studies met veel grotere aantallen patiënten de bijwerkingen naar voren komen.

Er kan in de eerste klinische studies wel gericht naar bijwerkingen worden gezocht omdat 80 tot 90 procent daarvan gerelateerd is aan het beoogde werkingsmechanisme van het middel. Zo is er bij veel middelen tegen trombose per definitie een grotere kans op het ontstaan van bloedingen doordat hetzelfde moleculaire aangrijpingspunt is betrokken. Dat geldt ook voor cytostatica, die de celdeling remmen en dus een grotere kans geven op bijwerkingen die te maken hebben met een verminderde celdeling, zoals haaruitval en gevoeligheid voor infecties. Soms worden onverwachte bijwerkingen bij toeval gevonden.

De afweging tussen de voor- en de nadelen van een middel blijft uiteindelijk een persoonlijke afweging van de betrokken deskundigen in de commissies die geneesmiddelen beoordelen. In de Europese beoordelingscommissie bijvoorbeeld, zitten 33 commissieleden. Vaak is er overeenstemming over de balans die leidt tot toelating of afwijzing van een nieuw medicijn, soms moet er worden gestemd. De commissieleden maken een persoonlijke afweging en proberen een waardeoordeel te geven over de diverse voordelige of nadelige aspecten.

Cytostatica kunnen bijvoorbeeld een positief effect op de algehele overleving van kankerpatiënten hebben, maar ze hebben ook ernstige bijwerkingen die de kwaliteit van leven van een patiënt sterk kunnen verminderen. Ook hebben sommige subgroepen van patiënten meer baat bij een middel dan andere of hebben ze juist meer last van bijwerkingen. De ene deskundige beoordeelt dat soms anders dan de andere.

Haaruitval is een verwachte bijwerking van kankermedicijnen, die celdeling remmen.

Inzichtelijk en objectief

Er worden geregeld pogingen ondernomen om de afweging van de criteria voor registratie in de commissies meer inzichtelijk en objectiever te maken. In de praktijk blijkt dat toch moeilijk te zijn, omdat de opvatting van een individuele beoordelaar of de gebruiken in de verschillende Europese lidstaten (dikwijls onbewust) een belangrijke rol spelen. Daarop valt maar moeilijk de vinger op te leggen, het blijft immers mensenwerk.

Er zijn nu experimenten gaande met beslismodellen die de mate van zekerheid en onzekerheid van een effect of een bijwerking duidelijker aangeven en in welke mate dit bijdraagt tot de uiteindelijke besluitvorming. Naast deze meer kwantitatieve benadering gebruiken de beoordelaars ook tabellen die de voor- en nadelen van een middel kwalitatief aangeven door een specifiek waardeoordeel toe te kennen aan de afzonderlijke criteria.

Het klinkt behoorlijk abstract, maar in het algemeen geldt dat hoe ernstiger de aandoening is, hoe krachtiger het geneesmiddel is en hoe meer bijwerkingen er zijn. Dat geldt bijvoorbeeld voor nieuwe middelen tegen multiple sclerose – een ernstige en uiteindelijk dodelijke aandoening van zenuwen en spieren –, voor cardiovasculaire medicijnen die een hartinfarct of hartstilstand voorkomen – maar mogelijk dodelijke hartritmestoornissen veroorzaken –, en voor middelen tegen psychiatrische ziekten – die ook vaak ernstige bijwerkingen hebben. Op dit moment wordt ongeveer de helft van de agenda van de beoordelingscommissie van de EMA ingenomen door nieuwe middelen tegen kanker en tegen neurologische ziekten.

Soms verzetten geneesmiddelenbeoordelingscommissies zich tegen het toelaten van middelen die sterk lijken op reeds bestaande en toegepaste geneesmiddelen (de ‘me too’ medicijnen). Dat komt veel voor bij nieuwe cytostatica, die dikwijls worden vergeleken met bestaande en veelvuldig gebruikte celremmende middelen. Van zulke medicijnen moet worden aangetoond dat patiënten er langer door leven, dat ze er minder symptomen door hebben of een betere kwaliteit van leven door krijgen.

Minder risico tegenover snellere toelating

Omdat de samenleving steeds minder bereid is om bijwerkingen en risico’s van medicijnen te accepteren, zijn beoordelingscommissie steeds voorzichtiger geworden. Ze willen zo min mogelijk het risico lopen dat een eenmaal toegelaten medicijn weer van de markt moet worden gehaald. Aan de andere kant vraagt de samenleving ook steeds luidruchtiger om een snelle toelating van de nieuwste medicijnen.

De beoordelingscommissies zoeken een middenweg tussen het snel toelaten en het langer wachten om zoveel mogelijk bijwerkingen en risico’s te kunnen beoordelen voor een middel wordt toegelaten. Soms komen middelen sneller beschikbaar voor een bepaalde groep (ernstig zieke) patiënten. Het proces van introductie wordt vervolgens zeer zorgvuldig gevolgd en de toepassing stapje voor stapje uitgebreid – de zogeheten adaptieve toelating – die kan plaatsvinden onder bepaalde voorwaarden en omstandigheden.

De beoordelingscommissies wegen alleen de werkzaamheid en risico’s van een potentieel medicijn tegen elkaar af. Ze bemoeien zich niet met de prijs ervan, evenmin als artsen dat doen. De beoordeling van de prijs hoort thuis bij de politiek en de verzekering. Wel is er discussie over de rol van patiënten bij het beoordelen of een middel moet worden toegelaten als medicijn. Zij zijn immers degenen die het moeten nemen.

Vooralsnog lijkt die rol beperkt en is de toelating van geneesmiddelen vooral een zaak van deskundigen. Soms zelfs van slechts enkele deskundigen die een relatief groot stempel kunnen drukken op de uitkomst van het beoordelingsproces. In deze tijd van een grotere behoefte aan het afleggen van verantwoording, vraagt dat om meer transparantie.

Dit artikel is een publicatie van Stichting Biowetenschappen en Maatschappij.
© Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 24 december 2013

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.