Je leest:

Van voorproevers en dierproeven tot mensenkweekjes

Van voorproevers en dierproeven tot mensenkweekjes

Auteur: | 5 juni 2017
iStockphoto

Tests op proefdieren moeten uitwijzen of een nieuw medicijn veilig is. Soms gaat het daarna toch nog mis en blijkt het medicijn niet geschikt voor mensen. Om toxiciteit beter te kunnen testen, worden nu modellen ontwikkeld met menselijke cellen.

Vermoedelijk vanaf het prille ontstaan van de menselijke beschaving is er aandacht geweest voor de ontwikkeling van gifstoffen, uiteraard niet met de beste bedoelingen. De wereldgeschiedenis staat bol van voorbeelden van al dan niet geslaagde vergiftigingspogingen bij hoogwaardigheidsbekleders, bijvoorbeeld door gif-mengende echtgenotes van diverse Romeinse keizers.

Zelfs in onze tijd zijn er gevallen zoals de dioxinevergiftiging van de Oekraïense presidentskandidaat Viktor Joesjtsjenko in 2004 en de moord met polonium op een voormalige medewerker van de Russische geheime dienst, Aleksandr Valterovitsj Litvinenkot, in 2007.

Vroeger onttrokken mensen hun gifstoffen aan de natuur; bijvoorbeeld het pijlgif curare, of arsenicum dat misschien gebruikt is om Napoleon te vergiftigen. Maar sinds de industriële revolutie synthetiseren mensen zelf chemische verbindingen, met bedoelde (oorlogsgassen zoals mosterdgas) of onbedoelde giftigheid (zoals bepaalde verfstoffen).

Toxiciteitsprotocollen

Met het toenemend besef dat chemische verbindingen gevaarlijk voor de gezondheid kunnen zijn groeide in de 20ste eeuw ook de behoefte om de toxiciteit van stoffen te controleren. Dit is geculmineerd in een uitgebreid testprotocol waaraan chemische stoffen onderworpen moeten worden voordat ze tot de markt toegelaten worden. Hierin spelen testen met muizen en ratten een centrale rol. Knaagdieren zijn immers net als de mens zoogdieren, ze zijn handzaam en gestandaardiseerd te fokken zodat er weinig variatie tussen de individuele dieren is.

Inmiddels hebben wij vele decennia ervaring met deze reeks van kortdurende en chronische experimenten die velerlei vormen van toxiciteit onderzoeken, van acute dood en orgaanschade tot kanker. Daardoor kennen wij nu ook de beperkingen van deze proefdiertesten, met name als het gaat om het daadwerkelijk betrouwbaar voorspellen van het risico op gezondheidsschade bij de mens.

Elke zichzelf respecterende middeleeuwse koning had een voorproever in dienst om te voorkomen dat een rivaal zijn eten vergiftigde. De voorproever moest het eten en drinken van de koning testen voordat de vorst het zelf op tafel kreeg. Zijn werk kon hem fataal worden. De taak werd gewoonlijk toevertrouwd aan een edele of een trouwe soldaat. Tijdens langdurige diners bewaakte de voorproever ook het bord, de beker en het bestek van de koning.
British Library

Stap naar de mens

Nemen we geneesmiddelen als voorbeeld. Nadat het kandidaat-geneesmiddel een groot aantal testen op proefdieren heeft ondergaan, om zowel de genezende werkzaamheid als de veiligheid ervan te bepalen, breekt het moment aan waarop het in mensen onderzocht gaat worden. Vaak valt een dergelijke kandidaat alsnog uit.

In ongeveer 30% van de gevallen blijkt dit falen van kandidaat-geneesmiddelen toe te schrijven te zijn aan onbetrouwbare voorspellingen van veiligheid op basis van resultaten van proefdierstudies. Hiervan zijn alleszins dramatische – maar gelukkig zeldzame – voorbeelden bekend. In 1995 stierven onverwacht vijf van de 15 patiënten met chronische hepatitis B die gedurende 13 weken behandeld waren met een nieuw antiviraal middel Fialuridine, terwijl twee een levertransplantatie nodig hadden.

In 2006 moesten zes vrijwilligers acuut op de intensive care opgenomen worden vanwege ernstige orgaanschade, nadat zij als eersten behandeld waren met een nieuw monoclonaal antilichaam TGN1412 dat de immunologische afweer zou moeten stimuleren en dat in apenstudies zelfs in een hoge dosering veilig was gebleken.

Dan is het dus zaak om betere modellen te ontwikkelen. De gemiddelde middeleeuwse vorst die zich van mogelijke vergiftigingspogingen bewust was, vertrouwde niet eens op proefdieren maar had een menselijke voorproever in dienst. Maar uitproberen van chemische verbindingen op mensen is tegenwoordig natuurlijk geen optie meer. ‘Next best’ zijn dan wellicht gekweekte menselijke cellen.

Nieuwe modellen

De eerste pogingen om met menselijke cellen voorspellende toxiciteitstesten te construeren, maakten gebruik van gemakkelijk te kweken cellen uit humane tumoren. Echter, kankercellen representeren natuurlijk niet de gezonde situatie. Daarom worden gezonde cellen toegepast bijvoorbeeld verkregen via postume orgaandonatie. Dit houdt wel in dat er voortdurend nieuw donormateriaal gezocht moet worden.

Menselijke stamcellen die in kweek uitgroeien tot cellen zoals deze in organen voorkomen, vormen daarvoor een oplossing. Hiervoor worden tegenwoordig zogenaamde induceerbare pluripotente stamcellen (iPS) toegepast uit donorhuid of -bloed. Technisch probleem is vooralsnog dat hooguit 30-50% van deze iPS-cellen in kweek uitgroeien tot orgaanspecifieke cellen. Aanpassing van de fysieke kweekomgeving helpt deze cellen verder de gewenste richting uit.

Voorts, aangezien onze organen niet bestaan uit één enkel celtype worden meerdere orgaanspecifieke celtypes gezamenlijk in kweek gebracht die uitgroeien tot zogenaamde organoïden, minuscule organen op een kweekchip. Diverse organs-on-a-chip kunnen uiteindelijk gecombineerd worden tot een complete body-on-a-chip.

Hoe dan ook, het blijft onvermijdelijk dat voor het eerst een echt mens bijvoorbeeld een nieuw geneesmiddel toegediend krijgt. Het is dus zaak om voor het voortraject modellen ter beschikking te krijgen die beter dan de huidige proefdiertesten, voorspellen hoe mensen dan zullen reageren.

De menselijke organoïden zullen daarbij helpen, met name als deze gecombineerd worden met de nieuwste ‘omics’ technieken die ons vanwege de big data die ze genereren, in staat stellen om de moleculaire werkingsmechanismen van giftige stoffen met een verbluffende biologische diepgang te ontrafelen.

Wij zullen steeds meer nieuwe verbindingen ontwikkelen. Gelet op de recente technologische voortgang moet het echter mogelijk zijn om te bewerkstelligen dat die nieuwe verbindingen werkzamer en veiliger zijn.

Dit artikel is een publicatie van Stichting Biowetenschappen en Maatschappij.
© Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 05 juni 2017

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.