De wereld dankt de ontdekking van DNA aan etter, pus, zalmsperma en Johannes Friedrich Miescher. De Zwitserse arts en bioloog Miescher speurde in de tweede helft van de 19e eeuw, toen de gedachte dat cellen de basis van het leven zijn sterk opkwam, naar eiwitten die nog niet zo veel eerder waren ontdekt. Hij gebruikte daarvoor ettercellen, die hij verkreeg uit met pus doordrenkte verbanden van een naburig ziekenhuis. In de kernen van deze puscellen stuitte Miescher op een fosforhoudende stof die maar niet wilde oplossen en zich niet gedroeg als een eiwit. Hij noemde deze wittige substantie ‘nucleïne’, naar het Latijnse woord voor kern (nucleus). Later zou deze stof DNA, het desoxyribonucleïnezuur, blijken te zijn – de drager van de erfelijkheid. Van de etterende puscellen verlegde Miescher zijn aandacht later naar spermacellen van de zalm, die een nog veel rijkere bron aan nucleïne bleken te zijn. Daaruit wist hij voor het eerst zuivere nucleïne te isoleren. Nog steeds wordt zalmsperma in laboratoria gebruikt als bron van DNA.
Wat het nucleïne deed, was toen nog niet bekend. Wel werd aan het eind van de 19e eeuw en het begin van de 20ste steeds duidelijker dat genen en chromosomen iets met erfelijkheid te maken hadden en in experimenten met fruitvliegjes werd aangetoond dat genen in de chromosomen zitten. Dat het nucleïne van Miescher – dat inmiddels nucleïnezuur was gedoopt en in twee vormen bleek voor te komen (DNA en RNA) – de drager van de erfelijkheid was, werd pas in 1944 bewezen. Toen zagen de Canadees-Amerikaanse onderzoeker Oswald Avery en zijn medewerkers dat DNA de chemische stof is waarmee eigenschappen van de ene bacterie aan de andere worden doorgegeven. Dat DNA de drager van de erfelijkheid is, ging in tegen het toen wijdverbreide idee dat eiwitten verantwoordelijk zijn voor de overdracht van erfelijke eigenschappen. Avery’s ontdekking en de latere bevestiging daarvan openden de speurtocht naar hoe dat nucleïnezuur dan wel in staat kon zijn om die erfelijke eigenschappen door te geven.
Kennis geëxplodeerd
Het waren de Amerikaanse moleculair-bioloog James Watson en de Britse natuurkundige Francis Crick, die de race wonnen voor de Cambridge University in Engeland. In 1953 stelden zij, voortbouwend op toen levende wetenschappelijke ideeën, een structuur voor van DNA en ze lieten zien hoe deze functioneerde als drager van de erfelijkheid. Watson en Crick verbeeldden een dubbele helix: een wenteltrap met treden, gevormd door twee om elkaar heen draaiende kralensnoeren van vier op elkaar lijkende chemische bouwsteentjes: Adenine (A), Guanine (G), Cytosine © en Thymine (T). De twee strengen zijn identiek, maar liggen kop-staart ten opzichte van elkaar, waarbij de treden worden gevormd doordat de bouwsteentjes A&T en C&G steeds als paren met elkaar verbonden zijn.
In ruim zestig jaar heeft de opheldering van de structuur van het DNA een ongekende golf aan genetisch en moleculair-biologisch onderzoek teweeg gebracht. De wetenschap heeft achterhaald hoe het DNA zich vermenigvuldigt, hoe de erin verborgen erfelijke code wordt afgelezen en omgezet in eiwitten, wat die eiwitten doen en wat de werking is van diverse mechanismen die het aan- en uitschakelen van genen regelen. Parallel aan een enorm snelle technologische ontwikkeling is de kennis over het menselijke genoom, over wat er gebeurt in cellen en wat er fout kan gaan, geëxplodeerd. Nog even en iedereen kan voor een paar tientjes zijn totale genenpakket in kaart laten brengen en op internet een persoonlijk profiel inzien van de sterke en zwakke kanten van lichaam en geest, welke samenhangen met die genenkaart. Zeker rond de millenniumwisseling was de euforie groot en nog steeds liggen er prachtige toepassingen in het verschiet op het terrein van de preventie en behandeling van ziekten en gebrek.
Getemperde euforie
De toegenomen biomedische kennis heeft de euforie echter ook wat getemperd. Zaken blijken toch complexer dan men vermoedde. Zo dacht men ooit dat grote delen van het menselijke genoom overbodig zijn en dat de geschatte 100.000 genen die het menselijke DNA bevat elk verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van één specifiek eiwit. Dat bleek toch wat ingewikkelder. Het zinloze junk DNA blijkt niet zo zinloos te zijn en speelt belangrijke rollen bij de regulatie in cellen en het aan- en uitzetten van genen. Ook blijken er, nadat het menselijk genoom in kaart was gebracht, geen 100.000 genen te zijn, maar slechts een kwart daarvan – zo’n 25.000. Toch kan dat relatief geringe aantal genen gezamenlijk al die lichaamsfuncties vervullen die gedurende het leven van een mens noodzakelijk zijn.
De stelling ‘één gen – één eiwit’ is ook onhoudbaar gebleken. Cellen halen allerlei trucs uit met hun genen. De informatie van één gen wordt vaak op verschillende manieren geknipt, geplakt en zelfs achterstevoren afgelezen, waardoor er diverse, soms hele families van eiwitten mee kunnen worden gemaakt. Kortom, cellen gaan uitermate efficiënt om met de in hun genen opgeslagen informatie. En daar komt nog eens bij dat allerlei ingewikkelde mechanismen bewerkstelligen dat genen wel of niet worden afgelezen. Dat kan door kleine stukjes RNA geschieden, die reageren op signalen van buiten, zoals stoffen in onze voeding. Ook kunnen genen al voor de geboorte min of meer permanent worden uitgesloten van deelname aan het afleesproces via de zogeheten imprinting door de vader of de moeder. Er blijkt in het genetische universum dus veel meer tussen hemel en aarde te zijn dan men vermoedde toen dertig jaar geleden het Human Genome Project werd bedacht.
DNA geen panacee voor alle kwalen
En natuurlijk blijkt er absoluut meer aan de hand dan de Oostenrijkse monnik Gregor Mendel dacht, toen hij rond 1860 zag dat bepaalde eigenschappen van erwten op een kenmerkende wijze overgaan van ouders op hun nageslacht. Zijn ‘Wetten van Mendel’ legden de basis voor de erfelijkheidsleer en de genetica, en voor de speurtocht naar de drager van die erfelijkheid: het DNA. Vandaag de dag lijkt dat DNA het nieuwe panacee voor al onze kwalen. Dat is echter een misvatting. Ten eerste zijn er nog veel te weinig gegevens over welke variaties in het menselijk DNA normaal zijn en veel voorkomen, welke genetische veranderingen (mutaties) leiden tot lichamelijke en geestelijke afwijkingen, en waarom sommige veranderingen die als een afwijking te boek staan, toch geen afwijkingen in de algemene bevolking veroorzaken. Ook is van heel veel genen onvoldoende bekend wat hun rol in het menselijk lichaam is. En tenslotte is duidelijk geworden dat er vaak een wisselwerking is tussen genen en factoren uit de omgeving.
Daarnaast is er een fundamenteel probleem in de relatie tussen genen en bijvoorbeeld lichamelijke kenmerken en gedrag. Er is namelijk bijna altijd een lange en onvoorspelbare weg tussen iemands genetische opmaak (het genotype) en zijn of haar uiterlijke verschijningsvorm (het fenotype). Zelden veroorzaakt een verandering in één gen een verandering in iemands gezondheid of in andere eigenschappen. Bij de meeste eigenschappen en aandoeningen van mensen zijn vele tientallen, soms honderden genen betrokken. Kleine veranderingen daarin dragen meestal dan ook maar zeer ten dele bij aan het totaal. Zelfs bij zoiets schijnbaar eenvoudigs als oogkleur zijn al vijftien verschillende genen betrokken. Bovendien ontdekken onderzoekers dat cellen en het menselijk lichaam behoorlijk flexibel zijn. Er zijn allerlei compensatiemechanismen ingebouwd. Als een route linksom wordt geblokkeerd door bijvoorbeeld een niet functionerend eiwit, gemaakt op basis van een afwijkend gen, dan is er vaak nog wel een route rechtsom of ‘een sluipweggetje tussendoor’ om het gewenste doel te bereiken. Dus hoewel de techniek om DNA af te lezen goedkoper en sneller is geworden, is de analyse en de interpretatie van al die gegevens nog steeds tijdrovend en kostbaar. Het grootste deel van de tot nu toe gevonden veranderingen in iemands DNA is nog niet als ‘foutje’, dus als oorzaak van ziekte, te classificeren.
Genetische technieken
Voor erfelijkheidsonderzoek wordt een aantal tests veel gebruikt:
Karyotypering: het bekijken van de chromosomen door de microscoop. Maakt grotere structurele chromosomale afwijkingen en het aantal chromosomen zichtbaar – normaal 23 paar, waaronder een paar geslachtschromosomen (XX: vrouw en XY: man). Soms is een extra chromosoom zichtbaar (3 in plaats van één paar) bijvoorbeeld chromosoom 21 bij het syndroom van Down (trisomie 21) of is er een grote deletie (het ontbreken van een stuk chromosoom). Deze test is arbeidsintensief omdat de foetale cellen dikwijls moeten worden opgekweekt.
Microarray: brengt tegelijkertijd honderdduizenden tot miljoenen single nucleotide polymorphisms (SNPs: spreek uit ‘snips’) in het hele genoom in kaart. SNPs zijn varianten van één base in het DNA. Waar de ene persoon een C heeft, heeft een ander bijvoorbeeld een T. SNPs zijn geassocieerd met genetische aanleg voor veel voorkomende, multifactoriële ziekten. Zulke ziekten worden veroorzaakt door veel factoren, waaronder genetische aanleg.
Whole-genome sequencing (WGS): techniek waarbij alle basenparen in het genoom worden afgelezen. Hierdoor ontstaat een dataset van ongeveer 3 miljard basenparen. Hierop kan een analyse worden uitgevoerd.
Whole-exome sequencing (WES): techniek die zich richt op het exoom. Dat is een klein deel van het totale genoom (1 procent) dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van lichaamseiwitten. De meeste bekende genetische afwijkingen bevinden zich in het exoom. WGS en WES leveren enorme hoeveelheden data die moeten worden geanalyseerd en geïnterpreteerd. Alleen dan ontstaat bruikbare informatie over iemands gezondheid. De analyse kan plaatsvinden op het gehele genoom (whole genome analysis: WGA) of op het gehele exoom (whole exome analysis: WEA). De analyse kan zich, afhankelijk van de klinische vraag, ook beperken tot bepaalde onderdelen van het genoom of exoom. Antina de Jong
Nature versus nurture
Veel mensen overschatten dan ook de rol van hun DNA. Ondanks frappante anekdotes over eeneiige tweelingen die, zelfs ge-scheiden door oceanen, dezelfde gedachte op hetzelfde moment krijgen, bepaalt ons DNA maar een klein deel van wie en wat we zijn. Na de eerste delingen van de bevruchte eicel tot de twee afzonderlijke cellen van een eeneiige tweeling, lijken de cellen nog identiek. Ze zijn dat overigens niet helemaal. Hun erfelijk materiaal is weliswaar hetzelfde, maar doordat elk der dochter-cellen een eigen stukje van de moedercel meeneemt, kunnen er al kleine verschillen in imprinting van het genoom ontstaan. Daardoor worden sommige genen in de ene cel een beetje anders gereguleerd dan die in haar zustercel. En daarna nemen de verschillen toe. Al in de baarmoeder kunnen verschillen ontstaan, bijvoorbeeld in de bloedtoevoer vanuit de placenta of bij de vorming van de organen. De verschillen zijn dan meestal nog klein, maar na de geboorte nemen ze snel toe omdat – ook al wordt de identieke tweeling gezamenlijk opgevoed – de ene helft van de tweeling andere dingen meemaakt en ook aan andere invloeden wordt blootgesteld dan de andere helft. Hoewel identieke tweelingen (bijna) hetzelfde genoom hebben, zullen ze zich toch anders ontwikkelen. Misschien zijn ze door hun genetische aanleg wel allebei gevoeliger voor bepaalde aandoeningen, dat wil echter niet zeggen dat ze deze ook beiden zullen krijgen – en zeker niet op hetzelfde moment.
Fysieke invloeden vanuit de omgeving (van voedingsmiddelen en alcohol tot blootstelling aan luchtverontreiniging en UV-straling), opvoeding en psychische en emotionele gebeurtenissen laten hun sporen achter in het lichaam. In de hersenen, in de organen, zelfs in afzonderlijke cellen en in de activiteit van genen. Het debat over de invloed van de genen en de biologie van het lichaam (nature_) ten opzichte van de invloed van de omgeving en opvoeding (_nurture) schrijdt voort op basis van de toegenomen moleculair-biologische en psychologische kennis. Als vuistregel hanteert men nu vaak dat de helft van de menselijke eigenschappen bepaald wordt door nature en de andere helft door nurture. Er zijn echter genoeg voorbeelden waarbij nature voor slechts enkele tientallen procenten bepalend is en vooral de omgevingsinvloeden groot zijn, zoals bij complexe aan-doeningen en gedrag. Maar er zijn ook voorbeelden van het tegenovergestelde, zoals bij een aantal zeldzame erfelijke aandoeningen als de ziekten van Duchenne, Fabry en Pompe. Ook zwaarlijvigheid en intelligentie lijken een grote genetische component te hebben, in de buurt van 70 procent.
Hongerwinter
Zwaarlijvigheid is een mooi voorbeeld van hoe ingewikkeld het uiteenrafelen van nature en nurture is. Want bij obesitas kan de omgeving de werking van de genen beïnvloeden (nature beïnvloedt nurture). Zo geven ouders die aanleg hebben om dik te worden en veel te eten en te snoepen, niet alleen hun genen door aan hun kinderen, maar ook hun voorbeeld. Hun kinderen zullen eerder in aanraking komen met een overdaad aan (slechte) calorieën dan kinderen die worden geboren in een gezin zonder deze genetische aanleg. Datzelfde geldt ook voor kinderen die zijn geboren uit ouders met aanleg voor verslaving of psychische stoornissen. Zij zullen dikwijls niet in de meest ideale omstandigheden opgroeien, wat hun mogelijke genetische gevoeligheid voor verslaving of psychische stoornissen op de proef zal stellen. Ook hier is het tegenovergestelde waar. De omgeving kan ook de genetische ‘opmaak’ beïnvloeden (nurture beïnvloedt nature). Dat is vooral het geval bij de ontwikkeling van de ongeboren vrucht. Mensen die vlak na de Hongerwinter zijn geboren lijden vaker aan het zogeheten metabool syndroom, waartoe obesitas, suikerziekte en een ongunstige vetstofwisseling behoren. Het blijkt dat door het voedseltekort in de baarmoeder van de hongerende moeder er allerlei signalen op rood gaan om de baby voor te bereiden op een leven van voedselschaarste. Door imprinting worden bepaalde stofwisselingsgenen permanent zachter of harder gezet. Toen de baby’s een-maal geboren waren, bleek het mee te vallen met de voedselschaarste en braken er zelfs decennia van overvloed aan. Omdat hun lichaam echter was ingesteld op een schrale omgeving, leidde die welvaart bij deze baby’s tot overgewicht en stofwisselingsproblemen. Ook op latere leeftijd kunnen genen door signalen van buiten semipermanent op een lager of een hoger pitje worden gezet.
Veelbelovend pad
De genetische geschiedenis vanaf Mendel, langs Miescher, Watson & Crick en het humane genoom project tot aan de moderne next generation sequencing – waarmee voor een paar honderd euro iemands genoom in een vloek en een zucht in kaart kan worden gebracht – leert ons dat de ontwikkeling van de genetica en de moleculair-genetische wetenschap een zegenrijk en nog veelbelovend pad is. Een pad waarvan het verloop tot de verbeelding zal blijven spreken. Die geschiedenis laat ons echter ook zien dat het leven bestaat uit veel meer dan louter genen en dat het ‘via iemands genen in de toekomst kijken’ meestal nog niet veel beter is dan staren in een glazen bol.