Pokken is een afschuwelijke ziekte. Wie eraan ten prooi valt krijgt eerst vlekken die eruit zien als vlooiebeten. De vlekken veranderen in zweren met een heldere inhoud. Deze wordt dikker en pusachtig. Oogleden zwellen op en plakken aan elkaar. Men moet de slachtoffers in bedwang houden, opdat ze hun eigen vlees niet aan stukken scheuren.
Bij elke pokkenepidemie overlijdt een derde tot een achtste deel van de besmette personen. Overlevenden houden vaak verminkingen of zelfs blindheid aan de ziekte over. Gelukkig is de ziekte dankzij een wereldwijd vaccinatieprogramma ruim tien jaar geleden uitgeroeid.
Variolatie
De angst voor de ziekte was vroeger zo groot, dat men een gevaarlijke methode toepaste om besmetting te ontlopen. Deze methode heet variolatie, naar het Latijnse woord voor pokken, variola. Pus uit de zweren van slachtoffers werd geïnjecteerd in gezonde mensen. De ontvanger van het besmettelijke pus ontwikkelde een mildere vorm van de ziekte met een sterftekans van ‘slechts’ één op vijftig.In de eerste helft van de achttiende eeuw werd variolatie een populaire techniek.
Later in die eeuw deed een dokter genaamd Edward Jenner een scherpzinnige waarneming. Hij zag dat personen die met koepok (een koeieziekte die bij mensen slechts milde symptomen veroorzaakt) waren besmet, nooit pokken kregen en ook geen ziektebeeld vertoonden wanneer ze werden gevarioleerd.
In 1796 voerde Jenner zijn beroemde experiment uit: hij infecteerde de achtjarige James Phipps met vocht uit een zweertje op de hand van Sarah Nelmes, die koepokken onder de leden had. Twee maanden later schreef Jenner aan een collega: “De jongen is ondertussen geïnfecteerd met pokken en dat heeft, precies zoals ik voorspelde, geen gevolgen gehad.” Overigens zou zo’n experiment tegenwoordig om ethische redenen niet meer mogelijk zijn!
Jenner vocht 25 jaar om de gevestigde medische orde te overtuigen van de voordelen van zijn nieuwe techniek. Het Engelse parlement stelde vaccinatie pas in 1840 verplicht. Het woord vaccinatie komt van het Latijnse woord voor koepok, vaccina. Pas in 1803 werd de term voor het eerst gebruikt. Jaren later stelde Louis Pasteur voor om alle inentingen die zijn gericht op bescherming tegen infectieziekten, vaccinaties te noemen – ter ere van Jenner.
Het immunologisch geheugen zorgt voor een snelle, krachtige produktie van antistoffen na een tweede ontmoeting met een antigeen.
Immuniteit (Cellen die niet vergeten)
Jenner wist niet dat hij eigenlijk profiteerde van de eigenschap van het immuunsysteem om te reageren op micro-organismen die het eerder is tegengekomen. Tot deze micro-organismen behoren virussen, bacteriën en protozoën. Virussen zijn extreem klein. Ze bestaan uit niet meer dan een beetje erfelijk materiaal dat is verpakt in een eiwitmantel.
Virussen kunnen zich alleen vermenigvuldigen in levende cellen. Bacteriën zijn daarentegen volledige cellen. Ze zijn veel groter dan virussen. Meestal halen ze hun voedingsstoffen uit dode of levende organismen. Protozoën zijn eencellige dieren. Zowel de amoebe als het plasmodium, dat malaria veroorzaakt, zijn protozoën.Het oppervlak van micro-organismen is bedekt met molekulen die het immuunsysteem als niet-eigen ofwel lichaamsvreemd herkent.
Molekulen die door het immuunsysteem worden herkend en een immuunres-pons opwekken, staan bekend als antigenen. Een van de eerste stappen in de immuunrespons is de binding van immuunglobulinen aan de lichaamsvreemde molekulen of antigenen. Immuunglobulinen zijn gespecialiseerde eiwitmolekulen die onder andere voorkomen op het oppervlak van bepaalde witte bloedcellen, de B-lymfocyten.
Het bindingsproces zet de B-lymfocyt aan tot celdeling. Sommige dochtercellen specialiseren zich in het maken van immuunglobulinen: ze worden plasmacellen. De uitgescheiden immuunglobulinen heten antistoffen. De aan het antigeen gebonden antistoffen maken aan het immuunsysteem duidelijk dat de indringer moet worden uitgeschakeld.
Wanneer het micro-organisme echter ìn lichaamscellen leeft, zoals bijvoorbeeld virussen doen, gaan andere witte bloedcellen, de cytotoxische T-lymfocyten, in de aanval. Zij kunnen zich binden aan de geïnfecteerde cel doordat die viruseiwitten aan haar oppervlak uitstalt. Na binding kunnende T-cellen de zieke cel doden, waardoor het virus geen kans krijgt zich te verspreiden.
De overdracht van een gen van het hepatitis-B-virus naar een gistcel, zet de gistcel aan tot het maken van een viruseiwit. Dit eiwit, waaraan ons immuunsysteem het virus kan herkennen, vormt de basis van een genetisch gemanipuleerd vaccin.
Infecties
Een infectie hoeft niet altijd tot ziekte te leiden. Infectie treedt op wanneer een micro-organisme in een gastheer binnendringt en zich daar kan nestelen. Dan begint de strijd tussen het micro-organisme en het immuunsysteem: kan het micro-organisme zich sneller vermenigvuldigen dan het immuunsysteem het kan doden? Als het micro-organisme wint, zal de gastheer zich ziek voelen. Hij merkt dat zijn lichaam minder goed functioneert; zo zal hij bijvoorbeeld hoestbuien of diarree-aanvallen te verduren krijgen. Wint het immuunsysteem, dan zal de gastheer niets van de indringer merken.
Het duurt ongeveer tien dagen voordat het lichaam antistoffen tegen een onbekende indringer heeft gemaakt. In deze tijd kan het micro-organisme zich vermenigvuldigen en de ziekte veroorzaken. Bij een tweede contact met een micro-organisme komt de vorming van antistoffen echter al nadrie dagen op gang. Niet alle dochtercellen van B-lymfocyten ontwikkelen zich namelijk tot plasmacellen. Sommige worden geheugencellen die klaarstaan om te reageren bij een volgende besmetting. Ook dochters van de cytotoxische T-cellen kunnen zich ontwikkelen tot geheugencellen.
Het immunologische geheugen is specifiek voor een bepaald type micro-organisme: de immuunrespons die beschermt tegen waterpokken zal het niet-verwante bofvirus niet bestrijden. Mensen die al eens beschermende antistoffen tegen een bepaalde ziekteverwekker hebben gemaakt, zijn immuun voor die ziekte. Ze bezitten de juiste geheugencellen en beschikken daarmee over natuurlijke actieve immuniteit. Kinderen krijgen via de placenta en later via de moedermelk antistoffen binnen die de moeder heeft gemaakt, maar geen geheugencellen. De moederlijke immuunglobulinen verlenen passieve immuniteit.
Ook injecties met geïsoleerde antistoffen wekken passieve immuniteit op. Deze antistoffen kan men zuiveren uit het bloed van andere mensen of uit dat van dieren zoals het paard. Het gebruik van passieve immunisatie zal waarschijnlijk groeien met de ontwikkeling van in het laboratorium ontworpen antistoffen tegen bepaalde ziekten. Het doel van vaccinatie is het verkrijgen van actieve immuniteit zonder daarbij een ziektebeeld op te wekken. Een vaccin bereidt het immuunsysteem voor, zodat dit direct kan ingrijpen bij contact met een ziekte-veroorzakend micro-organisme. Men noemt vaccinatie ook wel kunstmatige actieve immunisatie.
Hoeveel mensen inenten?
Wetenschappers berekenen met wiskundige modellen het percentage van de bevolking dat moet worden geïmmuniseerd om een ziekteverwekker uit te roeien. Ze gebruiken bijvoorbeeld de volgende formule:
R=B/(A-D).
Hierin is R het basale vermenigvuldigingstempo van de infectie. B is de omgekeerde waarde van het geboortencijfer en A is de gemiddelde leeftijd waarop infectie plaatsvindt. D tenslotte is de karakteristieke levensduur van antistoffen die een kind via de placenta of moedermelk van de moeder meekrijgt.
Hoe moeilijker de infectie is uit te roeien, hoe groter R zal zijn. Het deel van de bevolking dat moet worden geïmmuniseerd (p), ongeacht de ernst van de ziekte, moet meer bedragen dan 1-1/R. In het geval van mazelen moet 92 tot 96 procent van de bevolking een vaccin krijgen. Voor polio en difterie ligt dat percentage tussen de 80 en 86, voor rodehond op 87.
Men produceert dode vaccins door bacteriën of virussen te verhitten of chemisch te inactiveren. Bij deze bewerkingen behoudt het antigeen de structuur die nodig is voor de immuunrespons.
Dood of levend
De meeste vaccins die tegenwoordig worden gebruikt, kunnen worden ondergebracht in drie groepen. De eerste groep omvat vaccins die bestaan uit dode bacteriën of virussen. Er bestaan diverse methoden om micro-organismen te doden, waaronder verhitting of toevoeging van chemicaliën zoals formaldehyde. Op deze wijze blijft de structuur van de molekulen op het oppervlak van micro-organismen behouden. Deze molekulen kunnen de produktie van antistoffen nog steeds op gang brengen, maar de dode micro-organismen kunnen geen ziekte meer veroorzaken. Een voorbeeld van een dood-virusvaccin is het Salk-vaccin tegen polio. Dit dient men als injectie toe.
De tweede groep omvat vaccins die levende, verzwakte virussen bevatten. Het organisme kan nog steeds een infectie veroorzaken en het immuunsysteem stimuleren, maar het kan geen ziekte veroorzaken. Men kan virussen en bacteriën verzwakken door ze vele malen te laten delen in dieren, in celkweken of onder ongebruikelijke omstandigheden, zoals bij extreme temperaturen of in een zuurstofloze omgeving. Men laat de celdelingen doorgaan totdat verzwakte mutanten zijn ontstaan.
Jenner’s gebruik van de koepok om mensen te beschermen tegen pokken is een voorbeeld van een verzwakt-virusvaccin. Het verzwakte virus bestond al in de natuur: het koepok-virus lijkt zoveel op het pokkenvirus dat antistoffen tegen de koevariant ook beschermen tegen de voor de mens gevaarlijke vorm van pokken. Een ander voorbeeld van een verzwakt-virusvaccin is het Sabin-vaccin tegenpolio, dat via de mond wordt ingenomen.
De derde groep vaccins betreft geïnactiveerde bacteriële toxinen. Sommige bacteriën veroorzaken namelijk ziekten door giftige chemicaliën, toxinen, in de bloedbaan uit te scheiden. Inactivering van het toxine maakt het onschadelijk zonder diens vermogen om het immuunsysteem te stimuleren uit te schakelen. Na inactivering heten de toxinen toxoïden. De vaccins tegen difterie en tetanus zijn voorbeelden uit deze groep.
Levende vaccins hebben verschillende voordelen ten opzichte van dode vaccins. De micro-organismen in het levend vaccin zullen zich nog vermenigvuldigen in de gastheer, zodat één injectie met een lage dosis al voldoende antigeen oplevert. In het geval van dode vaccins zijn vaak verscheidene injecties met hoge doses nodig. Normaal gesproken zijn levende, delende micro-organismen nodig om een langdurig immunologisch geheugen tot stand te brengen. Dit komt waarschijnlijk doordat virus-geïnfecteerde cellen de produktie van cytotoxische T-lymfocyten en de bijbehorende geheugencellen stimuleren.
Het gebruik van levende vaccins kent ook nadelen. Zo kan een verzwakt micro-organisme in de gastheer verder muteren en zijn immuniserend vermogen verliezen. Het kan zelfs zijn ziekteverwekkende eigenschappen terugkrijgen. Zo keert in één op de drie miljoen toegediende Sabin-vaccins het virus terug naar zijn oorspronkelijke, virulente vorm. Wanneer zo’n mutatie optreedt, vormt dat een risico voor iedereen die met de gevaccineerde in direct contact komt. Deze persoon verspreidt namelijk de virusdeeltjes.
Het gebruik van levende vaccins levert ook een praktisch probleem op. Dit type vaccin moet namelijk koel worden bewaard. Koelkasten zijn echter niet in alle landen zo’n normaal gebruiksvoorwerp als in bijvoorbeeld Europa. Zowel levende als dode vaccins kunnen verontreinigingen bevatten, waaronder fragmenten van de cellen waarin de virussen of bacteriën zijn gekweekt. Deze kunnen ongewenste bijeffecten veroorzaken.
Nieuwe vaccins
De zoektocht naar nieuwe vaccins richt zich op varianten die veiliger en effectiever zijn en de nadelen van bestaande vaccins niet kennen. Vanzelfsprekend zoekt men ook vaccins voor ziekten waartegen nu nog geen inentingen bestaan. De komende generatie vaccins zal waarschijnlijk veelal uit subunit-vaccins bestaan. Deze zijn gebaseerd op fragmenten van een virus of bacterie.
Momenteel lopen er proeven met subunit-vaccins tegen kinkhoest, cholera en tyfus. Met fragmenten of gezuiverde eiwitten van een bacterie probeert men het immuunsysteem te stimuleren. De rest van de bacterie, die mogelijk voor ongewenste effecten zorgt, hoeft dan geen onderdeel van het vaccin uit te maken. De meeste molekulen waaruit een micro-organisme bestaat, kunnen het immuunsysteem activeren.
Meestal is echter maar één enkel eiwit – eigenlijk slechts een stuk van dat eiwit – verantwoordelijk voor het opwekken van de beschermende immuunrespons die de betreffende persoon in de toekomst tegen de ziekte kan beschermen. Deze stukjes eiwit heten antigene epitopen. Een epitoop kan bestaan uit een reeks aminozuren (de bouwstenen van eiwitten) of uit enkele reeksen aminozuren die door de ruimtelijke vouwing van het eiwit bij elkaar liggen.
Wanneer het gen met de erfelijke informatie voor een immunogeen eiwit van een micro-organisme bekend is, ligt de weg open om het eiwit zelf te maken. Als het een klein eiwit betreft, kan het wellicht chemisch worden gesynthetiseerd. Ook kunnen wetenschappers het gen toevoegen aan het erfelijk materiaal van gistcellen, bacteriën of zoogdiercellen. Wanneer deze cellen zich vermenigvuldigen, produceren ze onder meer het vreemde eiwit, dat men vervolgens kan isoleren en opzuiveren. Deze techniek droeg bijvoorbeeld bij aan de ontwikkeling van het hepatitis-B-vaccin dat wordt gemaakt door genetisch gemanipuleerde gistcellen.
Wetenschappers ontdekten echter dat dergelijke eiwitten het immuunsysteem soms minder sterk stimuleren dan wanneer ze onderdeel van een intact virus zijn. Om dit probleem op te lossen kan men het betreffende gen aanbrengen in een virus, zoals het koepokvirus, of in een bacterie als salmonella. Het micro-organisme zal het eiwit in zijn mantel verwerken en het effectief blootstellen aan het immuunsysteem. Ook kan men immunogene eiwitten in kunstmatige, virusachtige deeltjes inbouwen. Het immuunsysteem ziet de virale eiwitten dan als een soort ‘aanvalsteken’ op het oppervlak van die deeltjes.
De ontwikkeling van levende vaccins hangt af van het vinden van verzwakte bacterie- of virusstammen die wel een immuunrespons, maar geen ziektebeeld veroorzaken.
Biotechnologische technieken
Biotechnologische technieken kunnen helpen met de produktie van verzwakte bacterie- of virusstammen. Zo inactiveerde men enkele genen van de bacterie die tyfus veroorzaakt: de bacterie kan zich hierdoor niet meer vermenigvuldigen.
Er bestaan ziekten en infecties waarvoor het moeilijk, zo niet onmogelijk zal zijn om vaccins te produceren. Vele ziekteveroorzakende bacteriën en virussen komen namelijk in verschillende vormen voor. Elke vorm heet een serotype.
Antistoffen die zijn gericht tegen één serotype beschermen niet altijd ook tegen een ander type. Een effectief vaccin beschermt tegen alle varianten. Wanneer er slechts enkele serotypen bestaan, is het niet zo moeilijk een vaccin te ontwikkelen. Zo kent het poliovirus drie serotypen. Het Sabin-vaccin bevat verzwakte vormen van alle drie de typen. Van het virus dat bijna alle verkoudheden veroorzaakt, bestaan daarentegen zeker 113 serotypen. Dit maakt het veel moeilijker een vaccin te ontwikkelen.
Ook de hoge mutatiesnelheid van virussen kan flinke problemen opleveren. Het griepvirus is hiervan een voorbeeld. Elk jaar treden er minuscule veranderingen op in de oppervlakte-eiwitten van het virus. Hierdoor kan het virus ontglippen aan het immuunsysteem van personen die al zijn geïnfecteerd. Bovendien vindt gemiddeld elke tien tot twintig jaar een grove verandering plaats, waardoor alle opgebouwde griepimmuniteit zinloos wordt. De overheid probeert elk jaar vaccins te verstrekken tegen het griepvirustype van dat moment.
De uitdaging van HIV
Tot dusver blijken vaccinaties alleen succesvol tegen eenvoudige organismen (bacteriën en virussen). Het is erg moeilijk om vaccins te ontwikkelen tegen grotere organismen, zoals wormen en protozoën. Deze vertonen namelijk een breed scala aan antigene epitopen. Bovendien veranderen deze epitopen tijdens de levenscyclus van de parasiet. Ook zijn sommige parasieten in staat een speciaal molekulair jasje aan te trekken. De gastheer herkent het jasje niet als lichaamsvreemd, zodat het immuunsysteem geen reactie zal vertonen.
Eén van de grootste uitdagingen voor hedendaagse wetenschappers is de ontwikkeling van een vaccin dat beschermt tegen het humane immuundeficiëntie-virus (HIV), dat aids veroorzaakt. Vele obstakels staan een dergelijk vaccin nog in de weg. Zo lijken antistoffen tegen HIV niet te beschermen tegen het ontwikkelen van de ziekte aids, noch tegen een infectie met het virus. Bovendien kopieert HIV blijvend zijn eigen genetisch materiaal tussen dat van het slachtoffer. Een beschermend vaccin moet daarom de eerste infectie geheel zien te voorkomen. Conventionele vaccins bepèrken echter alleen de infectie.
Vaccinatie hielp om de ziekte kinkhoest onder controle te krijgen. Men was echter bang voor de veiligheid van het toegediende vaccin, waardoor het aantal beschermde kinderen sterk daalde.
Volksgezondheid
Zelfs een veilig, effectief vaccin is maar een klein stapje in de totale beheersing van een bepaalde ziekte. Gezondheidsvoorlichting is minstens zo belangrijk, zodat iedereen het belang van vaccinaties en van het halen van herhalingsinjecties die de immuunrespons versterken leert kennen.
Vaccinatie heeft als doel bescherming, niet alleen van het individu, maar ook van de hele gemeenschap. Het vermindert namelijk het aantal mogelijke gastheren voor de bacterie of het virus. Hierdoor komt er een punt waarop er niet genoeg mogelijke slachtoffers zijn om het infecterende micro-organisme in stand te houden. Wanneer dit punt is bereikt, wordt de ziekte zeldzaam. Het risico van de vaccinatie lijkt dan dat van de ziekte te overtreffen en men vergeet de ernst van de ziekte.
In de jaren vijftig liep jaarlijks ongeveer één op de duizend inwoners van Europa en de VS polio op. Een kwart van de slachtoffers kreeg last van verlammingen. In de VS kregen jaarlijks meer dan 20.000 mensen polio. Begin jaren zestig bracht een vaccin dat aantal terug; in 1981 waren er nog zes gevallen. Nu polio zeldzaam is geworden, loopt een individu mogelijk meer risico door de vaccinatie dan door een mogelijke besmetting met het poliovirus. Een vaccinatieprogramma moet echter gewoon doorgaan. Een daling in het aantal geïmmuniseerde personen kan immers snel een nieuwe epidemie tot gevolg hebben.
Zo bleek in Groot-Brittannië een aantal kinderen hersenletsel te hebben opgelopen na inentingen tegen kinkhoest. Openlijke bezorgdheid hierover leidde tot een afname van het aantal gevaccineerde kinderen. Dit veroorzaakte echter diverse epidemieën van kinkhoest, waardoor tientallen kinderen stierven. Het risico op sterfte na infectie is namelijk10.000 maal groter dan dat na vaccinatie.
De efficiëntie en het risico van het gebruikte vaccin is aan een grondig onderzoek onderworpen. Het vaccin was gebaseerd op dode cellen van Bordetella pertussis, de bacterie die kinkhoest veroorzaakt. Waarschijnlijk zal een subunitvaccin het vaccin in Groot-Brittannië opvolgen. De proeven die de veiligheid daarvan moeten aantonen, zijn echter nog in volle gang.
In het geval van polio is de beloning voor het massale vaccinatieprogramma dichtbij. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) denkt tegen het jaar 2000 de ziekte volledig te hebben uitgebannen. Dit is mogelijk omdat het poliovirus zich alleen in mensen kan vermeerderen. Wanneer er zich drie jaar geen polio meer voordoet, stopt de WHO het programma. Dat zal een fikse besparing opleveren: de VS alleen al betalen zo’n 100 miljoen dollar per jaar aan poliovaccinaties.
Een lange-termijndoelstelling van de Wereldgezondheidsorganisatie is de realisatie van een ‘drager-vaccin’. Zo’n vaccin kan antigenen van meerdere bacteriën en virussen tegelijk afgeven, zodat één injectie volstaat.
De toekomst
De uitdaging voor de toekomst is tweeledig. Ten eerste moeten vaccins terechtkomen bij de mensen die ze nodig hebben. Vaak wonen die ver van de toevoerwegen af in gebieden zonder de betrouwbare elektriciteitsvoorziening die zo essentieel is voor het koel bewaren van de vaccins.
Volgens de WHO is in ontwikkelingslanden het percentage kinderen dat in het eerste levensjaar wordt ingeënt, gestegen van vijf procent in 1974 tot meer dan zeventig procent vandaag de dag. De organisatie meldt echter ook dat elke dag nog steeds meer dan achtduizend kinderen sterven omdat ze niet zijn ingeënt. Deze kinderen sterven aan ziekten waartegen wel vaccins bestaan: polio, tetanus, mazelen, difterie, kinkhoest en TBC. Ongeveer vijftig miljoen kinderen zijn niet volledig tegen deze ziekten ingeënt.
Het tweede deel van de uitdaging is de ontwikkeling van beschermende preparaten tegen ziekten waarvoor momenteel nog geen vaccin bestaat. Volgens de WHO kan de ontwikkeling van geschikte vaccins tegen een paar virale en bacteriële infecties de levens van acht miljoen kinderen in ontwikkelingslanden redden.
Aids, hepatitis A en E, knokkelkoorts, bacteriële hersenvlies- en longontsteking en diarreeziekten zoals rotavirus en tyfus, zijn ziekten waarvoor nieuwe of verbeterde vaccins nodig zijn. Vaccins tegen virussen die tot kanker kunnen leiden, zoals het humane papillo-mavirus dat baarmoederhalskanker kan veroorzaken, zouden het aantal kankergevallen fors verminderen.
Een lange-termijndoelstelling van de WHO is de ontwikkeling van een vaccin dat in één keer immuniseert voor vele ziekten. Er bestaan twee manieren om dit aan te pakken. Ten eerste kan een afbreekbare micro-capsule die is gevuld met het vaccin, worden geïnjecteerd. Deze laat de inhoud langzaam vrijkomen, zodat herhalingsinjecties overbodig zijn.
Ten tweede kan men het erfelijk materiaal dat codeert voor de immunogene componenten in allerlei vaccins inbrengen in het levende vaccin tegen bijvoorbeeld pokken of polio. Deze vaccins leveren dan meerdere eiwitten tegelijk af. De aldus opgewekte immuunrespons beschermt hopelijk tegen een handvol verschillende ziekten. Tenslotte is geld een belangrijk struikelblok voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins.
De kosten om één enkel vaccin te ontwikkelen en op de markt te brengen, belopen tussen dertig en 165 miljoen gulden, ofwel tussen 600 miljoen en 3,3 miljard frank. Die hoge prijs is één van de belangrijkste redenen dat vaccins tegen vele ziekten ontbreken. Het is voor farmaceutische bedrijven niet rendabel om vaccins te ontwikkelen tegen tropische ziekten: de landen waar de ziekten hun slachtoffers maken, kunnen de vaccins niet betalen. De WHO hoopt dit probleem op te lossen door bij te dragen aan de ontwikkelingsprogramma’s van vaccins.