‘Als u een muis was, dan konden we u genezen.’ Het schijnt een gevleugelde uitspraak te zijn onder kankeronderzoekers. Of, liever gezegd, onder wetenschappers die zich richten op angiogeneseremming, het belemmeren van de vaatvorming rond een tumor. Hun werkhypothese is even simpel als logisch: door het lamleggen van de bloedvoorziening laat men kankercellen als het ware verhongeren. De eerste die in de jaren zeventig belangstelling opvatte voor anti-angiogenese als mogelijke therapie bij kanker was de Amerikaanse kinderchirurg Judah Folkman. In eerste instantie reageerde de wetenschappelijke wereld wat lacherig op zijn idee, maar eind jaren negentig werd het een heuse hype. Farmaceutische bedrijven investeerden miljarden, onderzoekers stortten zich massaal op het onderwerp. De geestdrift is gebleven. Begrijpelijk, want de resultaten van angiogenese-remming zijn bepaald veelbelovend. Er is eigenlijk maar één probleempje: de methode lijkt weliswaar prima te werken bij muizen, maar de resultaten bij mensen vallen tegen.

Pats boem

Vooral voor neuro-oncologen is dat een domper. Want hoewel er steeds meer bekend wordt over de achtergronden van hersentumoren, zijn de perspectieven voor patiënten nog altijd somber. Wouter van Furth, neurochirurg in het AMC en betrokken bij onderzoek naar gliomen (gezwellen die ontstaan in het steunweefsel, de gliacellen, van het brein): ‘In het AMC zien we elk jaar ongeveer zestig nieuwe patiënten met zo’n glioblastoma multiforma. Sommigen hadden eerst een laaggradige tumor, een langzaam groeiend gezwel dat pas na verloop van tijd kwaadaardig wordt, anderen worden pats boem geconfronteerd met een agressieve tumor. De behandeling bestaat uit chirurgie gevolgd door bestraling. Desondanks is de mediane overleving na diagnose nog geen jaar. Elke nieuwe vorm van therapie die de overlevingsduur misschien kan verlengen is dan ook zeer welkom.’

Angiogeneseremming leek een goede kandidaat. Hersentumoren zijn namelijk, net als gewoon hersenweefsel, bijzonder goed doorbloed. Van Furth: ‘Ze produceren veel nieuwe vaten. Niemand weet hoe belangrijk dat is – de kwaliteit van de meeste vaten is niet best. Misschien is angiogenese voor deze tumoren dan ook minder relevant dan voor, ik noem maar wat, kankercellen in de huid. Tumoren in het brein lijken immers vrij gemakkelijk te kunnen parasiteren op de uitstekende bloedvoorziening van het omringende weefsel. Maar het blijft een feit dat ze erg veel moeite doen om zelf vaten aan te maken.’

Voor die vaatvorming is VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) onontbeerlijk. Het is – de naam zegt het al – een groeifactor, die het startsignaal geeft voor het complexe proces van vaatgroei. Neuro-oncologen hopen dat VEGF op termijn als aangrijpingspunt kan dienen voor combinatietherapieën waarbij gelijktijdig de aanleg van nieuwe vaten wordt geremd en bestraling van de tumor plaatsvindt. ‘Radiotherapie doet twee dingen: het doodt kankercellen en het beschadigt de binnenbekleding (de endotheelcellen) van bloedvaten. Slagen we erin daarnaast ook VEGF te blokkeren, dan kunnen we misschien nog een extra klap uitdelen.’

Muizen en mensen

Angiogeneseremming wordt sinds kort met succes toegepast bij de behandeling van andere vormen van kanker. Hoogleraar Medische oncologie Dick Richel: ‘Dit voorjaar kwam avastine op de markt, een antistof tegen VEGF. Het eerste middel dat aangrijpt op vaatvorming en niet alleen effect heeft bij muizen maar ook bij mensen. Het wordt vooral gebruikt voor de behandeling van uitgezaaide dikke-darmkanker.’

Om te kijken of iets vergelijkbaars zou kunnen werken bij hersentumoren, startte Van Furth samen met radiotherapeut Lukas Stalpers een nieuwe onderzoekslijn binnen het AMC. In het kader daarvan gingen de afgelopen jaren drie geneeskundestudenten van het AMC het lab in. Daar werd angiogeneseremming onderzocht in muizen met een hersentumor. Het idee was om de situatie na te bootsen waarin de patiënt zich bevindt na de operatie. ‘Er zit dan nog een restantje tumor. Bij muizen die geen therapie krijgen groeit dat weer aan; zij stierven binnen een aantal weken. De knaagdieren die werden bestraald daarentegen, overleefden vrijwel allemaal.’

Voor de èchte verrassing zorgden echter de muizen die combinatietherapie kregen: bestraling èn een antistof die VEGF-receptoren blokkeert op endotheelcellen rondom de tumor. Die groep deed het slecht. Net zo slecht zelfs als de controlegroep die geen behandeling onderging. Het gunstige effect van bestraling werd door de receptorblokkade blijkbaar geheel teniet gedaan. ‘Zie dat maar eens te verklaren’, verzucht van Furth. Wat een hongerdieet voor tumoren had moeten worden, bleek in de praktijk een vorm van krachtvoer.

Uit de circulatie

Wat doe je als de Oostgothen toch in het westen blijken te wonen, om maar eens een beroemd Asterixalbum te parafraseren? ‘Eerst maar eens kijken of het onderzoek correct is uitgevoerd’, zegt van Furth. ‘Herhaling van het experiment leverde echter dezelfde resultaten op. We gaan er daarom van uit dat onze data kloppen. Angiogeneseremming werkt blijkbaar wèl bij dikke-darmkanker maar niet bij hersentumoren. Waarom? Als het een effect is dat alleen bij muizen optreedt, komen we daar op korte termijn niet achter. Zeker gezien deze resultaten zijn proeven met patiënten voorlopig natuurlijk uit den boze.’

Een mogelijke verklaring biedt het aangrijpingspunt van de gebruikte angiogeneseremmer. ‘Bij coloncarcinoom’, legt Richel uit, ‘gebruiken we een antistof die VEGF bindt. Daarmee halen we de groeifactor grotendeels uit de circulatie. De glioommuizen werden echter behandeld met een stof die VEGF-receptoren op het endotheel blokkeert. VEGF blijft dus gewoon in de roulatie. Het kan zich alleen niet hechten aan bepaalde receptoren.’

Van Furth:‘Misschien neemt de hoeveelheid VEGF door die blokkade zelfs wel toe. En dat zou een beschermend effect kunnen hebben op tumorcellen; VEGF remt waarschijnlijk de groei tijdens bestraling. En dat beperkt het celdodende effect van radiotherapie.’

Exit angiogeneseremming in de neuro-oncologie? ‘Beslist niet. Misschien vormt het wegvangen van VEGF in plaats van het blokkeren van receptoren ook bij hersentumoren een betere strategie. Maar eerst willen we graag begrijpen wat er gebeurt. Terug het lab in dus.’