Een infectie met een bacterie of virus wordt meestal keurig opgeruimd. Cellen van het immuunsysteem vallen de indringers aan tijdens een ontstekingsreactie. Bij bloedvergiftiging (sepsis) dringen micro-organismen – meestal bacteriën – door tot in de bloedbaan vanuit een ontstekingsgebied in bijvoorbeeld de longen of een wond. “Als je met een ziekteverwekker besmet bent, reageert het lichaam met een lokale ontstekingsreactie, die normaal gesproken leidt tot het efficiënt elimineren van de infectie”, zegt onderzoeker dr. Patrick Rensen (Endocrinologie/ Algemene Interne Geneeskunde). “Als je eenmaal sepsis hebt, is die reactie niet goed genoeg geweest. Mensen die met bloedvergiftiging in het ziekenhuis liggen of binnenkomen hebben een enorme groei van bacteriën, waardoor deze zich via het bloed kunnen verspreiden. Hierdoor wordt de ontstekingsreactie uiteindelijk zo sterk dat je aan een septische shock kunt overlijden.”
Gepaste reactie
Het immuunsysteem moet dus gepast reageren op een infectie in het bloed: niet te zwak, want dan krijgt de bacterie de kans om zich te vermenigvuldigen. Maar ook niet te hevig, want dan ontstaat een septische shock: bloed stroomt weg uit belangrijke organen en de bloeddruk daalt sterk. “Pas sinds een paar jaar wordt er zo over gedacht”, vertelt onderzoeker Jimmy Berbée (Endocrinologie). “Vroeger werd verondersteld dat je bij behandeling van sepsis de immuunrespons altijd naar beneden moet brengen. Maar het lichaam reageert niet zomaar met een ontsteking; die is cruciaal.” De onderzoekers ontdekten dat het eiwit apolipoproteïne c1 belangrijk is bij het voorkómen van bloedvergiftiging. APOC1 is een klein eiwit: het bestaat uit 57 aminozuren. Om de rol van dit eiwit bij bloedvergiftiging te onderzoeken, besmetten zij muizen met een sterke variant van Klebsiella pneumoniae, een bacterie die longontsteking veroorzaakt. De proefmuizen bestonden uit drie groepen: normale muizen, muizen die geen APOC1 konden aanmaken en muizen die een extra gen hadden waardoor zij meer APOC1 produceerden. De muizen kregen een gelijke hoeveelheid van de bacterie in de long. Vervolgens ontstond er een longontsteking en van daaruit uitbraak naar het bloed. De muizen die extra APOC1 maakten, hadden twee dagen later 25 keer minder bacteriën in hun bloed dan de muizen zonder APOC1. Na twee weken leefde van deze laatste muizen nog maar 16 procent. Van de muizen met extra APOC1 was nog 53 procent in leven. De normale muizen zaten hier tussenin met 39 procent overleving.
Effectiever opgeruimd
Naast dit experiment met muizen tonen ook de eerste onderzoeken bij mensen het belang van APOC1. Rensen: “We hebben in samenwerking met Simon Mooijaart, Diana van Heemst en Rudi Westendorp van de afdeling Ouderengeneeskunde APOC1-niveaus gemeten in een groep 85-plussers. Mensen met een laag APOC1-niveau in hun bloed bleken vaker aan een infectie te overlijden. Binnen vijf jaar waren dat er tweemaal zoveel als bij de mensen met veel APOC1 in hun bloed.” Berbée: “We denken dat APOC1 de daadwerkelijke infectie voorkomt. Mensen die minder last lijken te hebben van infecties staan net zoveel bloot aan bacteriën als anderen, maar bij hen worden ze effectiever opgeruimd doordat ze meer APOC1 maken.”
Het is niet goed bekend hoe het komt dat de ene mens veel APOC1 aanmaakt en de ander minder. Waarschijnlijk spelen erfelijke factoren een rol. Over de werking van APOC1 is wel het een en ander bekend. Het is in het bloed gebonden aan lipoproteïnen, waaronder HDL. Dit zijn bolvormige transporteurs van vetten in het bloed. APOC1 bindt aan lipopolysaccharide (LPS), een bestanddeel van bepaalde soorten bacteriën. Eenmaal aan APOC1 gebonden, wordt lps aangeboden aan macrofagen, immuuncellen die bacteriën onschadelijk kunnen maken door ze op te eten. “De combinatie APOC1 met LPS zorgt er voor dat de macrofaag actiever wordt en dat de bacteriën sterker worden aangevallen. Daaruit volgt uiteindelijk die verhoogde overleving”, denkt Berbée.
Antibiotica
Samen met TNO-Kwaliteit van Leven onderzoeken de LUMC-onderzoekers nu of deze kennis in de praktijk is toe te passen. Rensen: "Als iemand een verhoogd risico loopt om sepsis te ontwikkelen, dan zou je kunnen denken aan preventieve toediening van APOC1. Veel mensen krijgen infuusvoeding en daarmee zou ook APOC1 toegediend kunnen worden. Nu krijgen sepsispatiënten meestal een behandeling met antibiotica, maar toch sterft nog steeds 30 tot 40 procent van hen.
We onderzoeken momenteel of APOC1 dat kan verminderen." Maar APOC1 zal niet zomaar aan iedereen gegeven kunnen worden. “In een laat stadium is de ontstekingsreactie al hevig. Als je dan nog APOC1 geeft versterk je die en krijg je nog sneller orgaanfalen.”
Onlangs publiceerden Berbée en collega’s hun studie over de rol van APOC1 bij bloedvergiftiging. In FASEB Journal, niet in het veel belangrijker Nature Medicine, waarnaar zij het artikel aanvankelijk stuurden. “We kregen bij Nature Medicineontzettend veel commentaar van de referenten. Alles konden we weerleggen, op twaalf kantjes, maar nog geen drie uur later kregen we een afwijzing.” Berbée en Rensen denken dat het gewoon een te nieuw idee is. “Het is makkelijker als je publiceert in de lijn der verwachting, dan wanneer je met een heel nieuw concept komt dat niemand nog kent”, meent Rensen.
Vettransport
Het opmerkelijke en nieuwe aan het onderzoek van de endocrinologen is het verband dat zij leggen tussen APOC1 en infecties. APOC1 werd tot nu toe alleen in verband gebracht met vettransport en de vetstofwisseling (lipidenmetabolisme). Rensen: “Je zou niet meteen denken dat lipidenmetabolisme te maken heeft met infectie. Toch waren er al eerder aanwijzingen dat er een verband is. De afdeling Ouderengeneeskunde kijkt al heel lang naar de effecten van vetten in het bloed. Een hoog HDL-cholesterolniveau bleek te beschermen tegen dood door infectie. Niemand wist hoe dat kwam, want waarom zou een cholesterolmolecuul beschermen tegen infectie?” Het antwoord op die vraag lijkt nu gevonden. APOC1 is een belangrijke component van HDL en zou kunnen verklaren waardoor HDL bescherming biedt tegen infecties. Rensen: “Sterker nog: waarom we überhaupt HDL hebben! We discussiëren daar veel over op congressen. HDL staat nu bekend als het ‘goede’ cholesterol, omdat het cholesterol van de vaatwand terugbrengt naar de lever om te worden uitgescheiden. Maar tot honderd jaar geleden stierf bijna niemand aan hart- en vaatziekten, omdat men toen meer bewoog, minder at en door andere oorzaken minder oud werd. Er kwam wel vet binnen, maar dat werd zo effectief verbrand dat het niet leidde tot atherosclerose (aderverkalking – red.). Dit bracht ons op het idee dat HDL, met daarop APOC1, eigenlijk primair een rol speelde in bescherming tegen infecties. De afgelopen decennia zou het dan de rol van bescherming tegen hart- en vaatziekten erbij genomen hebben.”
Voortplanten
Over het mechanisme achter hart- en vaatziekten is de laatste jaren veel te doen geweest. Rensen: “De klassieke hypothese over atherosclerose was dat het een lipidenziekte is. Later werd gesteld dat atherosclerose een ontstekingsziekte is. Nu denken de meesten dat het een combinatie is: zonder ontsteking krijg je geen atherosclerose, zonder lipiden ook niet, het versterkt elkaar.” Ontstekingsreacties kunnen dus zowel goed als kwaad doen. “Grof gezegd kun je stellen dat ontstekingen gunstig zijn omdat bacteriën erdoor onschadelijk worden gemaakt, maar ongunstig omdat atheroslerose erdoor kan verergeren. In je jeugd is het belangrijk dat je alle infectieziektes overleeft, anders haal je de leeftijd waarop je je kunt voortplanten niet. Later in het leven is een ontstekingsreactie in de regel slecht.”
Berbée: “We zijn nu bezig met door de Nederlandse Hartstichting gefinancierde studies naar de rol van APOC1 bij hart- en vaatziekten. Muizen krijgen elke week een injectie met LPS. Dat hebben we gedaan bij gewone muizen en muizen die geen APOC1 kunnen maken. We zien hier dat atherosclerose erger wordt bij muizen die wel APOC1 hebben ten opzichte van muizen die geen APOC1 maken. APOC1 kan de immuunrespons dus zo stimuleren dat ook hart- en vaatziekten verergeren.” Maar terughoudendheid is geboden: “Dit is natuurlijk een muismodel, hoe het in de mens is moet nog blijken.”