Je leest:

Tumoren in ademnood

Tumoren in ademnood

Auteur: | 23 februari 2001

In een mensenlichaam kan geen cel zonder zuurstof. Ook kankercellen niet. Voor een losse cel is dat geen probleem, want de rode bloedcellen die zich in de longen hebben volgetankt met zuurstof stromen er vlak langs. Wat begint als een enkele kankercel, groeit echter uit tot een tumor die uit vele duizenden of zelfs miljoenen cellen bestaat. Wordt zo’n ongeordende klont cellen te groot, dan groeit ook de afstand tot het dichtstbijzijnde bloedvat. Daardoor ontstaat er in het midden al vrij snel zuurstofgebrek: een gezwelletje van een paar kubieke millimeter krijgt er al last van.

Zonder zuurstof geen leven, zonder leven geen groei en dus stopt de woekering van de kanker lang voordat de patiënt er last van krijgt. Ja, was het maar zo simpel. Misschien wórdt het zo simpel, denkt dr. Clemens Löwik. Hij is hoofd van het onderzoekslaboratorium van de afdeling Endocrinologie en Stofwisselingsziekten.

Eiwitten in stukjes knippen

Voorlopig gaat het heel anders, legt hij uit. Als de binnenste cellen van een beginnende tumor in ademnood komen, geven ze een noodsignaal af: ze gaan de stof VEGF maken (Vascular Endothelial Growth Factor), die zich over de omgeving verspreidt. Cellen van bloedvaatjes in de buurt reageren op die groeifactor. In eerste instantie door stoffen uit te scheiden die eiwitten in stukjes knippen en zo de mantel om het bloedvaatje en de nabije omgeving stukmaken. Het vaatje raakt vervolgens lek, waardoor er plasma uitstroomt. Daarin zit het eiwit fibrinogeen, dat stolt tot het draderige fibrine.

Löwik: “En dan gebeurt het: de cellen die de binnenbekleding van het bloedvaatje vormen, endotheelcellen genaamd, gaan uitgroeien. Ze gebruiken het fibrine als een soort touwladder die ze vasthouden met behulp van weer andere eiwitten – ja, het is een verhaal vol eiwitten. Eerlijk gezegd is het nog iets ingewikkelder dan ik het nu schets, maar dit is de kern van het verhaal.” De uitgroeiende endotheelcellen kruipen in díe richting waar de VEGF-concentratie het hoogst is. “Naar de kankercellen met ademnood toe dus”, verduidelijkt Löwik. Ondertussen tekent hij op een kladblok iedere stap mee: “Zo vormt zich een nieuw bloedvaatje, hier, recht naar het hart van de tumor toe. Als het bloed door die nieuwe vaatjes gaat stromen, zijn de kankercellen van hun zuurstofgebrek verlost en kunnen ze weer verder groeien. Zolang er maar nieuwe bloedvaatjes blijven groeien kan de tumor steeds groter worden.”

Veel slordiger aangelegd

Een verschil met gewone bloedvaten is dat de vaatjes in een tumor veel slordiger zijn aangelegd. “Een wirwar van lekkende vaatjes, verder komen ze niet”, zegt de onderzoeker. “Het endotheelweefsel is er wel, maar de spiercellen die er ook omheen horen ontbreken. Je krijgt dan heel kwetsbare vaatjes, met een grote kans op spontane bloedingen. Die zie je dan ook vaak bij mensen met bijvoorbeeld dikkedarmkanker.”

De bloedvaten als achilleshiel van tumoren? “Ja, zo kun je het zien. Niet alleen vanwege de zwakke structuur van de vaatjes. Ook het feit dat vrijwel nergens anders in het lichaam nieuwe bloedvaten worden gevormd bij een volwassen mens, maakt die bloedvatvorming tot een aantrekkelijk doelwit als je kanker wilt bestrijden. Als je dat proces verstoort zijn er weinig bijwerkingen in de rest van het lichaam te verwachten.”

Wereldwijd is de belangstelling voor bloedvatvorming, of angiogenese, de laatste jaren enorm gestegen. In het LUMC werken er inmiddels acht mensen aan het onderzoek in deze richting. Ze maken deel uit van het Kenniscentrum Angiogenese, een samenwerkingsverband met TNO Preventie en Gezondheid en het VU Medisch Centrum in Amsterdam. Veel geld voor onderzoek komt van het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF) en van de industrie. Löwik: “Er worden miljoenen guldens in gestoken. Voor een vakgebied dat nog maar zo kort bestaat is dat heel bijzonder. En ja, voor ons betekent het veel mogelijkheden in het onderzoek, prachtig natuurlijk.”

Systeem bij toeval ontdekt

Een van de modelsystemen die de groep van Löwik gebruikt bij het bestuderen van de angiogenese is min of meer bij toeval ontdekt, vertelt hij. Het bestond al langer, maar dan als opstelling om botafbraak te bestuderen. “We werkten al een hele tijd met embryonale muizenbotjes in een schaaltje met voedingsstoffen. Laat je dat systeem een paar weken met rust, dan groeien er vanuit de botjes bloedvaten alle kanten op. Dat hebben we jarenlang niet geweten, omdat we ze nooit zo lang lieten liggen!” Overigens zijn de bloedvaatjes zonder speciale kleuring niet te zien, zegt hij desgevraagd. Helemaal toevallig was het dus niet dat de vaatjes werden ontdekt. “Nee, maar dat ze zo enorm uitgroeien hadden we niet verwacht. Dit modelsysteem is heel geschikt om er snel allerlei middelen mee te testen die de bloedvatvorming remmen. We hebben het gepubliceerd in het tijdschrift Laboratory Investigations.”

Werken met het model wordt gemakkelijker nu in samenwerking met onderzoekers in Rotterdam muizen genetisch zodanig zijn veranderd dat ze een fluorescerend eiwit produceren op plaatsen waar nieuwe bloedvaten worden gevormd. Met botjes van deze muizen is het mogelijk om de bloedvatvorming in de tijd te volgen, zegt Löwik. De kleuring die eerder nodig was, betekende altijd het einde van de proef.

Helemaal logisch lijkt het niet dat bloedvaatjes op een petrischaaltje in alle richtingen groeien. Moesten ze niet door cellen in ademnood worden aangelokt, via de lokstof VEGF? “Jawel,” reageert Löwik. “Dat klopt. Door de kleuring zie je het niet, maar voordat de vaatjes uitgroeiden zijn er ook al andere cellen vanuit de botjes gegroeid. Die produceren de lokstof, die dus overal in het schaaltje aanwezig is. Vandaar ook de chaotische vorm van het netwerk van vaatjes. Er stroomt natuurlijk geen bloed doorheen, want een hartje zit er niet in de petrischaal.”

Explosie van bloedvaatjes

Extra VEGF in een schaaltje doen resulteert in een explosie van bloedvaatjes, laat de onderzoeker op foto’s zien. Dat is interessant, maar het is niet datgene waarnaar kankerbestrijders op zoek zijn. Een volgend plaatje is in dat verband veel relevanter: doe een antistof die VEGF blokkeert in het schaaltje en er groeien nauwelijks nog bloedvaatjes. Löwik: “Dan rem je dus een van de eerste stappen in het proces. Je zou ook nóg eerder kunnen ingrijpen, bij de stof die zorgt dat VEGF wordt aangemaakt. Het probleem daarmee is alleen dat het in de cel gebeurt, waardoor je er maar moeilijk invloed op kunt uitoefenen.” Hij voegt eraan toe dat er heel veel stappen in het proces van bloedvatvorming zijn die mogelijk geblokkeerd kunnen worden: “In samenwerking met de industrie hebben we dan ook al een aantal nieuwe stoffen getest waarvan sommige sterk remmend werken op de vorming van bloedvaatjes. Mogelijk kunnen die stoffen leiden tot een medicijn.”

Stoffen die remmend werken op de vorming van nieuwe bloedvaatjes, zijn in het menselijk lichaam van nature aanwezig. Om dat te illustreren vertelt Löwik over de eiwitten die de weg vrij maken voor de kruipende endotheelcellen. Deze MMP’s (matrix-metalloproteïnasen) knippen de eiwitten in de omgeving weg. “Met dat proces van eiwitten knippen is iets heel aparts aan de hand”, zegt hij met een extra dosis enthousiasme. “Want weet je wat er gebeurt als een MMP het uiteinde afknipt van de verstevigende stof collageen-18, die veel in bloedvaten voorkomt? Dan krijg je een functionele stof, die de vorming van bloedvaten juist remt. Endostatine heet die, en we kenden hem al langer. Maar niemand wist dat de stof in collageen verborgen lag. Het lijkt erop dat er nog veel méér stoffen zijn die een tweede functie hebben als ze worden doorgeknipt.”

Tumor vreet weefsel aan

“Je hebt bij angiogenese te maken met een subtiel evenwicht tussen remmende en stimulerende stoffen”, aldus Löwik. “Maar de stoffen werken wel verschillend. Een groot verschil is het feit dat de stimulerende stoffen alleen lokaal werken, terwijl de remmers overal in het lichaam terechtkomen. Dat verklaart waarom het soms misgaat als er bij iemand een grote tumor wordt weggehaald. Zo’n tumor vreet zolang hij groeit het weefsel om hem heen aan, en dat zorgt voor de productie van angiogenese-remmers als endostatine, die door het hele lichaam gaan circuleren. Uitzaaiingen elders in het lichaam kunnen hierdoor niet groeien en worden dus klein gehouden. Tot het moment dat de tumor wordt weggesneden. Dan droogt de stroom remmers op en zie je binnen een paar maanden een explosie van uitzaaiingen. Ze zaten er al wel, maar ze waren te klein om te zien.”

Endostatine en andere angiogenese-remmers kunnen tumoren dus klein houden? “Sterker nog, ze kunnen ze laten krimpen. Waarschijnlijk gaan vaatjes binnen in de tumor voortdurend kapot. Geef je endostatine, dan kunnen zich geen vervangende bloedvaatjes vormen. Hoe dat precies werkt, zijn we nu aan het uitzoeken met steun van het KWF. Een van de belangrijke vragen is waarom wondjes zich nog wel sluiten als je endostatine aan een patiënt geeft. Daar moeten toch ook bloedvaatjes gevormd worden? Blijkbaar lukt dat, ondanks het remmende effect van endostatine.”

Allemaal honderdtwintig?

Onderzoek met levende patiënten doet de groep van Löwik niet. Elders in Nederland zijn er echter wel twee klinische trials bezig: één in de VU bij prof. dr. Bob Pinedo en één in Utrecht bij prof. dr. Emiel Voest. Pinedo gebruikt endostatine, terwijl Voest de werking van angiostatine beproeft, een ander eiwit dat ook de bloedvatvorming remt. In eerste instantie worden lage doseringen gegeven om na te gaan of er bijwerkingen optreden. Löwik: “We zijn zeer in spanning over hoe deze trials zullen verlopen. Op veel andere plaatsen in de wereld zijn trouwens vergelijkbare onderzoeken bezig.”

Stel dat dit soort onderzoek het succes heeft waarop de financiers hopen, met medicijnen die de groei van kanker volledig bevriezen als resultaat. Worden we dan straks allemaal honderdtwintig met een lijf vol sluimerende tumortjes? “Als dit de enige ontwikkeling was in de strijd tegen kanker, dan zou dat kunnen”, antwoordt Löwik. “Maar dat is het natuurlijk niet. Met name de immunotherapie zou een goede aanvulling voor angiogenese-remming kunnen zijn: de overgebleven kleine tumoren worden dan door het eigen afweersysteem opgeruimd. Hopen we.”

We moeten overigens vooral niet denken dat alle oude therapieën aan de kant gezet kunnen worden nu er een nieuwe therapie aan de horizon gloort: volgens Löwik kan angiogenese-remming een aanvulling zijn, geen vervanger van bijvoorbeeld chirurgie en bestraling: “Alle bestaande therapieën richten zich op de tumor zelf, waarvan de cellen gemakkelijk van karakter kunnen veranderen. Anti-angiogenesetherapie is echt een ander verhaal: je richt je op gezonde cellen, die veel minder grillig reageren. Je verwacht dan ook geen resistentie zoals die kan optreden bij chemotherapie.”

Andere rol voor chemotherapie

Voor chemotherapie is straks misschien wel een heel andere rol weggelegd dan nu, suggereert de onderzoeker. De gebruikte agressieve stoffen werken namelijk al in lage concentratie sterk remmend op de bloedvatvorming. “Experimenten van de groep van prof. dr. Bob Kerbel in Toronto geven spectaculaire resultaten. Ze hebben daar muizen met ingebrachte tumoren behandeld met enerzijds een combinatie van een stof die de VEGF-receptor blokkeert, zodat de endotheelcellen het signaal om te groeien niet meer ontvangen, en anderzijds een lage dosis chemotherapie. En wat blijkt: de tumorgroei stopt. Die muizen bleven levenslang stabiel. Misschien moeten we dus op termijn af van de idee dat je chemotherapie altijd in zo hoog mogelijke doses moet geven. Een lage dosis pakt de kankercellen misschien niet direct hard aan, maar lijkt wel effectief als middel om de bloedvatvorming te blokkeren.”

Maar misschien zit er nog een addertje onder het gras, waarschuwt medeonderzoeker dr. Gabri van der Pluijm: sommige tumoren maken zelf kanaalvormige structuren die als bloedvaten zouden kunnen werken. Of dat inderdaad gebeurt is nog niet bekend.

Dit artikel is een publicatie van Cicero (LUMC).
© Cicero (LUMC), alle rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 23 februari 2001

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.